Alternativa terapética | 09 SEP 10

Los vaptanos: una alternativa en el tratamiento de la hiponatremia

Los antagonistas no peptídicos de la arginina vasopresina, los vaptanos, son fármacos que tendrían utilidad en el tratamiento de la hiponatremia euvolémica.
Autor/a: Dres. Decaux G, Soupart A, Vassart G Fuente: SIIC Lancet 371(9624):1624-1632, May 2008

Introducción

La arginina vasopresina u hormona antidiurética (HAD) es una neurohormona que regula la osmolalidad plasmática mediante la modificación de la composición y el volumen de la orina. Los estímulos principales para la secreción de esta hormona son el aumento de la tonicidad plasmática y la disminución de la volemia. Además, la vasopresina actúa como un neurotransmisor.

Hay 3 subtipos de receptores de vasopresina: V1a, V1b y V2. Los receptores V1 actúan mediante la activación de fosfatidilinositol. Los V1a se distribuyen en todo el organismo, principalmente en el músculo liso de la pared de los vasos sanguíneos y su estimulación produce vasoconstricción e hipertrofia del ventrículo izquierdo. Los receptores V1b se activan en respuesta al estrés y estimulan la liberación de adrenocorticotropina (ACTH) y endorfinas; los receptores V2 se localizan en las células principales del túbulo colector del riñón y su activación estimula la reabsorción de agua libre.

Los vaptanos son antagonistas no peptídicos de los receptores de la HAD. El conivaptán y el mozavaptán son los dos fármacos de este grupo que se comercializan actualmente.
En este estudio, los autores describen los estudios publicados de fase II y III en que se evaluaron estos fármacos.
 
Mecanismo de acción

Los tres tipos de receptores tienen una estructura química muy semejante, motivo por el cual la elaboración de fármacos con efecto sobre un receptor específico no es sencillo.

Los antagonistas peptídicos de la vasopresina se administran sólo por vía parenteral; con el uso crónico desaparece el efecto antagonista y los fármacos actúan como agonistas. En cambio, los nuevos antagonistas no peptídicos pueden administrarse también por vía oral y serían útiles para el tratamiento de la hiponatremia euvólemica, como la que se produce en el síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIHAD), o hipervolémica, como la que se presenta en la cirrosis y en la insuficiencia cardíaca (IC) crónica.

Utilidad clínica

El relcovaptán es un antagonista potente de los receptores V1a y, por lo tanto, tiene efecto vasodilatador. Según los resultados de estudios de fase II sería útil en el tratamiento de la dismenorrea, el síndrome de Raynaud y el trabajo de parto prematuro. Otro antagonista, pero débil, el OPC-21268, reduce la concentración plasmática de cortisol en los pacientes con hiperplasia suprarrenal macronodular con alteraciones específicas de los receptores.
El SSR-149415, un antagonista de los receptores V1b que se administra por vía oral, inhibe la liberación de ACTH mediada por la vasopresina y por la hormona liberadora de corticotropina, inhibe la liberación de ACTH inducida por el estrés y, en los estudios en que se utilizaron ratas, se observó un efecto ansiolítico y antidepresivo. La utilidad de este fármaco para el tratamiento de la depresión y la ansiedad está en investigación.

En los pacientes con hiponatremia hipervolémica, la volemia efectiva se encuentra disminuida, por lo que en el organismo se activan los mecanismos renales para la retención de sodio. Los antagonistas de los receptores V2, denominados acuaréticos, inducen la diuresis hipotónica sin modificar la excreción de electrolitos y, por lo tanto, ocasionan un aumento de la concentración del sodio plasmático.

No se han realizado estudios para evaluar la utilidad de los antagonistas selectivos de los receptores V1a en los pacientes con IC crónica.

El conivaptán es un antagonista dual de los receptores V1a y V2 y en un estudio se demostró que reduce la presión en la aurícula derecha y la presión capilar pulmonar en cuña sin afectar la resistencia periférica ni el gasto cardíaco.

En ensayos clínicos a doble ciego, controlados con placebo, en que se utilizó conivaptán en dosis de 40 mg y 80 mg por día, tanto en infusión continua como por vía oral en pacientes euvolémicos o hipervolémicos con natremia de 124 mEq/l y 126 mEq/l, se demostró que la utilización del fármaco por vía intravenosa en dosis de 40 mg/día produjo un aumento promedio de la concentración de sodio plasmático de 6.3 mEq/l , mientras que con dosis de 80 mg/día, el incremento promedio de la natremia fue de 9 mEq/l. En cambio, los pacientes que recibieron placebo sólo presentaron un aumento promedio de la natremia de 2 mEq/l. El tratamiento con conivaptán no se relacionó con cambios en la presión arterial sistólica o la frecuencia cardíaca. Este fármaco fue aprobado por la FDA para el tratamiento intravenoso de la hiponatremia con hipervolemia o volemia normal y está contraindicado en los pacientes con hiponatremia hipovolémica debido a sus efectos acuaréticos.

En un estudio se comparó el tolvaptán, un antagonista V2, en dosis de 30 mg/día, 45 mg/día y 60 mg/día con placebo para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en pacientes que recibían dosis estables de furosemida. Los enfermos que recibieron el fármaco presentaron una reducción del peso corporal de 0.8 kg a 1 kg a las 24 horas del tratamiento, que se mantuvo estable durante el seguimiento; 28% de los pacientes tratados presentaron disminución de los edemas y normalización de la natremia, sin que se constataran modificaciones en el potasio sérico, la frecuencia cardíaca, la presión arterial ni la función renal. En el 10% de las personas tratadas con la dosis de 60 mg se produjo hipernatremia.

En el Efficacy of Vasopressin antagonist in hEeart failuRE outcome Study with Tolvaptan (EVEREST), un estudio multicéntrico de fase III en que se comparó el tratamiento prolongado con tolvaptán a 30 mg/día con el tratamiento a corto plazo en la reagudización de la IC en pacientes con IC crónica, se demostró que aquellos que recibieron el fármaco por un período corto presentaron una pérdida de peso de 0.8 kg, y disminución de la disnea y de los edemas, mientras que el tratamiento prolongado no se asoció con la disminución de la morbimortalidad de la IC a largo plazo. Sólo 8% de los pacientes presentaban hiponatremia al inicio del estudio y luego de 7 días de tratamiento con tolvaptán la concentración de sodio plasmático aumentó 5.5 mEq/l, efecto que se mantuvo en el seguimiento a largo plazo. La corrección de la natremia no modificó la mortalidad asociada con la IC.

 

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