Serie PNIE 15 | 27 ABR 09

PNIE del Stress Agudo o Crónico

Diferencias y similitudes con la depresión y la ansiedad.
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Autor: Dra. López Mato Fuente: Curso Psiconeuro-Inmuno-Endocrinología 

I. Eje CLHHA en depresión

A partir del hallazgo de hipercortisolemia y de aumento de la excreción urinaria de cortisol en pacientes con depresión endógena se infirió una hiperactividad del eje adrenal en esta patología, que se confirma en la respuesta de no supresión en el Test de Supresión con Dexametasona (DST).

Este fenómeno se observa en el 50% de los pacientes depresivos y aumenta su frecuencia cuanto menor sea la edad del paciente, mayor sea la vertiente psicótica y/o agresiva de la depresión y el riesgo de suicidio. Estudios posteriores de Evans y Nemeroff, haciendo diagnóstico más preciso del tipo de depresión, hallan positividad en el DST en el 14 % de casos con sintomatología depresiva en general, en el 48 % en depresión mayor sin melancolía, en el 78 % en depresión mayor con melancolía y en el 95 % en depresión psicótica.

Young y col. demostraron en seres humanos que existe una alteración en el receptor cerebral (y no hipofisario) de glucocorticoides, siendo ésta la responsable de la disminución del feed-back rápido al exceso de glucocorticoides tras la administración de hidrocortisona.

Con respecto a la CRH, a diferencia de la enfermedad de Cushing, en la depresión endógena la secreción de la misma se encuentra aumentada, acompañándose de una respuesta plana o hiporrespuesta en la prueba de CRH-ACTH, pero con respuesta normal de cortisol. Este tipo de respuesta sería secundaria al feed-back inhibitorio del cortisol sobre el eje y/o al aumento de la secreción crónica de CRH, que se ha descripto como aumentada en LCR de pacientes depresivos vírgenes de tratamiento y suicidas.

Otros tipos de hallazgos también avalan la hiperfunción de CRH en la depresión endógena, como ser el aumento en el tamaño de la hipófisis anterior, la disminución significativa del número de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas y el aumento del tamaño suprarrenal en TAC de estos mismos pacientes. Las tres evidencias serían consecuencia de la hiperestimulación crónica del eje adrenal. El tratamiento con desimipramina, fluoxetina o mirtazapina disminuye las concentraciones de CRH en LCR, generalmente asociado a la remisión clínica.

II. Eje CLHHA en stress agudo

El stress agudo y los trastornos por stress postraumático (TSPT) se caracterizan por presentar alteraciones del eje CLHHA opuestas a las halladas en la depresión endógena. Los pacientes con estas patologías tienen niveles bajos de cortisol e hiperrespuesta al DST (DST muy supresor), sugiriendo un grado máximo de inhibición del eje. Este patrón secretorio es similar al hallado en algunos subtipos poco frecuentes de depresión como son la estacional y la atípica y también en el síndrome de fatiga crónica.

Puede considerarse al ataque de pánico como paradigmático del stress agudo. En esta patología no se encuentra hipercortisolemia ni alteración del ritmo circadiano de secreción de esteroides. El DST es supresor (negativo) pero en muchos casos presenta respuesta chata de ACTH a la CRH.

En 1999 Hein y Nemeroff publicaron un estudio comparativo entre las distintas respuestas del eje adrenal en la depresión y en los trastornos de ansiedad, que permite establecer correlatos neurobiológicos diferenciales entre las distintas patologías. Las principales similitudes y diferencias son:

- Niveles basales de cortisol aumentados en depresión; normales en ataque de pánico; disminuidos en stress postraumático.

- DST no supresor en depresión, trastorno de ansiedad generalizada y obsesivo-compulsivo; normal en PA y fobias; hipersupresor en stress postraumático.

- Respuesta de ACTH a CRH disminuida en depresión y en stress postraumático; normal o disminuida ataque de pánico.

- Respuesta de cortisol a CRH normal en todas.

- CRH en LCR aumentado en depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y TSPT; normal en ataque de pánico
- Volumen hipocampal disminuido en depresión y stress postraumático.

III. Eje CLHHA en stress cronico

El paradigma del stress crónico es la depresión endógena. Debe diferenciarse del stress postraumático que, en sentido amplio, es un stress agudo que cognitiva y biológicamente es vivido en forma crónica. Si se ubica por un lado al stress agudo (stress postraumático y las crisis de pánico) y por el otro al stress crónico (depresión endógena) se puede observar que biológicamente sus respuestas son muchas veces opuestas.

Diferencias PNIE entre depresion o stress cronico y stress agudo y stress postraumatico

Hace muchos años consignamos las diferencias básicas de respuesta del eje adrenal a ambas situaciones, lo que expresamos en el siguiente gráfico y detallaremos luego.

Stress agudo versus stress crónico

Podemos concluir que entre el stress agudo y el stress postraumático y entre el stress crónico y la depresión endógena la principal diferencia es que, en el segundo grupo se encuentra una hiperactividad del eje córtico límbico hipotálamo hipófiso adrenal mientras que en el primero se observa una hipoactividad del mismo eje. Hace una década que se publica esta diferencia al demostrarse en pacientes con stress postraumático (ex combatientes de Vietnam) la ausencia de hipercortisolemia y la normal supresión al DST. La depresión cursa con una hiposensibilidad en el feed-back inhibitorio de los glucocorticoides a diferencia de la hipersensibilidad de este feed-back descripta en PTSD o síndrome de stress postraumático.

Hay autores que suponen que la hipocortisolemia del stress postraumático es consecuencia de una adaptación crónica. Sugieren que en el momento del stress agudo, imprevisto y catastrófico, hubo un primer momento de aumento brusco de cortisol que significó una retroalimentación importante con bloqueo de receptores centrales. Sin embargo, estudios recientes con pacientes ingresados a salas de emergencias en el momento del trauma, muestran desde el inicio una disminución del cortisol libre urinario. Tal vez la respuesta primera del eje al trauma determine quien va a desarrollar stress postraumático y quién no (dado que no todos los sujetos expuestos a catástrofes desarrollan la enfermedad). De ahí el consenso sobre la no utilización profiláctica de beta bloqueantes en todas las personas que serán sometidas a una situación terrorífica previsible (guerras, catástrofes geográficas, etc.).

Desde el punto de vista inmunológico se ratifican diferencias entre ambos tipos de stress. Mientras el número de receptores glucocorticoideos en linfocitos se encuentra diminuido en pacientes depresivos, en pacientes con stress postraumático está aumentado. Es clásica la inmunosupresión de la depresión. El stress postraumático puede tener aumento de la inmunidad celular y presenta mayor incidencia de enfermedades autoinmunes. Los pacientes bipolares o con ataques de pánico, en cambio, presentan igual número de receptores que los sujetos controles.

En conclusión, tanto la depresión como el stress postraumático pueden presentar alteraciones opuestas en afinidad o número de receptores de glucocorticoides hipocampales. Sin embargo ambos desórdenes presentan atrofia hipocampal. La atrofia hipocampal con hipocortisolismo puede deberse al efecto tóxico de los elevados niveles de cortisol en el momento del trauma, asociado a la vulnerabilidad del hipocampo por el aumento de la función.

Otra diferencia entre el stress crónico y el stress postraumático es que en el primero, tomando a la depresión endógena unipolar como modelo, no hay alteraciones basales de hormonas tiroideas (aunque las curvas de TRH/TSH puedan arrojar repuestas patológicas) mientras que en el segundo hay aumento de T3 y ligera hiperactividad del eje tiroideo. Esto explicaría el arousal excesivo y la buena respuesta al propranolol de esta enfermedad.

La prolactina es de respuesta errática en el stress. En el stress agudo aumenta siempre. En el crónico puede continuar aumentando o haberse habituado, según lo demuestran experiencias en buzos o profesionales expuestos a hablar en público. En el stress postraumático se estanca, pudiendo estar o no basalmente alterada pero no responde a nuevo stress. En el stress temprano se pueden condicionar hiperprolactinemias que persisten de por vida.

La hormona de crecimiento puede estar alterada en su secreción en forma secundaria al aumento de CRH que aumenta la somatostina y por ende inhibe al eje.  Obviamente esto solo sucede en el stress crónico.

Los ejes gonadales se ven sumamente perturbados desde la regulación central de la LHRH que esta condicionada a perder su pulsatilidad. El clásico ejemplo es la amenorrea por stress

La inmunosupresión por stress es clásica observándose en el stress agudo disminución significativa en la producción de anticuerpos, aumento del número total de linfocitos y neutrófilos (CD2, CD3, CD8), disminución en la activación T por IL-2, supresión de la proliferación linfocitaria con disminución de linfocitos tipo helper (CD4),  supresión de la fagocitosis por neutrófilos, supresión de  la citotoxicidad NK, aumento de la población de células B y aumento de la actividad macrofágica. Si persiste hay estímulo de  la producción de IL-1, IL-6 que actúan centralmente como citoquinas inmunosupresoras.

En el stress crónico la respuesta es idéntica a la depresión con disminución de NK, aumento de interleuquinas inmunosupresoras IL 1, IL 6 y factor de necrosis tumoral. Como vimos en la entrega de inmunidad esto puede variar según la vertiente sintomática ansiosa o inhibida. Casi todas se corrigen con tratamiento antidepresivo que normaliza la función de interleuquinas 1 y 6, aumentan interleuquina 10 y tienen actividad macrofágica antinflamatoria.

En la segunda parte de este curso detallaremos la clínica del stress y revisaremos en forma exhaustiva estas alteraciones PNIE, su diagnóstico y su abordaje terapéutico.

Stress y carga alostática

McEwen describe los mecanismos adaptativos que procuran la homeostasis, denominándolos alostasis.

La carga alostática es, en definitiva, el desgaste de los sistemas neuroendócrinos que se produce, tanto por una actividad extrema o demasiado baja, en respuesta a las tensiones y a la necesidad adaptativa. En otras palabras, es la habilidad de adquirir estabilidad a través del cambio. El precio por ese cambio, como enfatiza el autor, no es el mismo para todo. Así como no todas las personas reaccionan igual ante una situación estresante, tampoco todas las tensiones provocan la misma carga alostática.

Se describen cuatro tipos de carga alostática:

  • la que está provocada por el stress frecuente que causa una respuesta física inmediata.
  • la respuesta normal al stress aunque constante, cuyo resultado es una exposición prolongada a las hormonas del stress (catecolaminas, adrenalina y noradrenalina, y glucocorticoides).
  • cuando la respuesta física al stress se prolonga en el tiempo.
  • cuando se produce una respuesta física inadecuada al stress.   

Desde la perspectiva clínica tanto Sapolsky como McEwen están señalando un rumbo: nuestros mecanismos adaptativos son básicamente los mismos que hace millones de años. Las tensiones y amenazas de la vida moderna generan cambios que, aún cuando puedan permitir una razonable eficacia frente a las situaciones estresantes, pueden generar una deuda que, tarde o temprano, se pagará con salud. Es decir, cada situación que pone en juego la homeostasis tiene la probabilidad de dejar una carga residual llamada alostática que significa un peligro acechante para nuestra salud.

Parafraseando a Mc Ewens: en las necesidades de adaptarnos, producimos un desgaste en nuestros sistemas neuroendocrinos que denominó carga alostática.

El siguiente esquema explica gráficamente el proceso:

Resiliencia: de lo molecular a lo social

Conocemos por resiliencia celular a los mecanismos que posee la célula, como sistema vivo, para propender a su crecimiento y maduración y para evitar su muerte.

La resiliencia celular es básica para los procesos de neuroplasticidad. Para ello es necesaria una permanente interrelación entre estímulos excitatorios e inhibitorios, que luego de su procesamiento resultan en neurogénesis o aumento de espinas dendríticas y sprouting axonales por un lado, o muerte celular y podas sinápticas por el otro. El sistema nervioso es sumamente activo y necesita para su crecimiento y maduración un balance adecuado de ambos procesos.

Conocimos los mecanismos celulares de transmisión de mensajes físicos o químicos con su secuencia de primeros, segundos y terceros mensajeros que llevan a la desrrepresión génica para la formación de proteínas receptoriales y no receptoriales, los mecanismos de neurotoxicidad mediados por aminoácidos excitatorios y mensajeros retrógrados tipo óxido nítrico o ácido araquidónico que llevan a la muerte por apoptosis o necrosis. La correcta suma algebraica resultante de estos efectos, dependientes de mecanismos neuronales y gliales, es lo que permite adquirir respuestas adaptativas plásticas. Cada célula está en continuo cambio para adaptarse a las situaciones favorables o amenazantes tratando de lograr una homeostasis que nunca será lograda, ya que la misma generará nuevos cambios. La homeostasis total sólo se alcanza con la muerte. Es decir, toda neurona debe fabricar o recibir productos que impidan el homicidio o suicidio celular. Esta muerte celular puede darse por tres vías: muerte por radicales libres o muerte por neurotoxicidad (homicidio) y muerte por apoptosis (suicidio). Los protectores específicos que dan sobrevida al generar resiliencia son, entre otros, los factores de crecimiento neural (FCN).

Vimos en la entrega de factores relacionados al eje somatotrófico que los FCN intentan la permanente reparación neuronal mediante la formación de sinaptogénesis, neurogénesis y evitación de la neurotoxicidad.

En el stress crónico o en la depresión se pierde el balance entre los factores regulatorios de sobrevida neuronal, por aumento de la neurotoxicidad glutamatérgica, reducción de la capacidad energética celular y reducción de niveles de FCN. También se pierde la capacidad funcional de receptores hipocampales a esteroides, anulándose el normal fenómeno de shut off, con la consiguiente hiperactivación del eje adrenal y del sistema simpático. Es decir, se pierde la resiliencia.

Los antidepresivos en general, independientemente de su mecanismo de acción sináptico, y varios antirrecurrenciales también aumentan la liberación de factores de crecimiento y la producción de receptores TrK. Recordemos que por mecanismos similares normalizan la sensibilidad de receptores hipocampales a glucoesteroides, por acción sobre RNAm para la producción de los mismos.

Pero lo más categórico a destacar es que la formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o terapéuticos sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido, ejercicio, situaciones de stress leve y no amenazante, etc. Es decir que lo social actúa siempre sobre mecanismos biológicos de vulnerabilidad preexistente (genéticos y adquiridos en la temprana infancia), produciendo nuevos intercambios que se traducirán en nuevas vulnerabilidades y resiliencias. Esto quedará mejor explicado a continuación, en el desarrollo de algunas experiencias con modelos animales.


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