Revisión sistemática y metaanálisis | 07 SEP 09

Riesgo de efectos adversos mayores de los anticolinérgicos inhalados en la EPOC

Se requiere un monitoreo muy cuidadoso de los pacientes con EPOC bajo tratamiento prolongado con anticolinérgicos inhalados por el riesgo de eventos cardiovasculares.
Autor/a: Dres. Sonal Singh, Yoon K. Loke. Curt D. Furberg JAMA. 2008;300(12):1439-1450 (doi:10.1001/jama.300.12.1439)

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la cuarta causa de morbilidad crónica y de mortalidad en Estados Unidos, y se calcula que sus consecuencias aumentarán 5 veces en el 2020. Los anticolinérgicos inhalados incluyen el ipratropio, un agonista muscarínico de acción corta y los agonistas muscarínicos selectivos de M1 y M3 de acción prolongada, el tiotropio. Este último es el más utilizado desde su aprobación en 2002 y está indicado para el tratamiento de mantenimiento del broncoespasmo asociado a la EPOC.

Los efectos adversos conocidos son los de la acción anticolinérgica (sequedad de boca, retención urinaria). La enfermedad cardiovascular es una causa importante de morbilidad y mortalidad en la EPOC. Según la guía de la COPD Global Initiative for Lung Disease, se ha comprobado un pequeño aumento en los efectos secundarios cardiovasculares con el uso del ipratropio que requiere ser investigado.

Objetivo

Determinar el riesgo cardiovascular de los anticolinérgicos inhalados, como la muerte cardiovascular, el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente cerebrovascular (ACV).

Material y métodos

Se hizo una búsqueda sistemática de los artículos más importantes de MEDLINE, Cochrane, sitios Web de las autoridades reguladoras de Estados Unidos y Reino Unido y los registros de los trabajos de los fabricantes, sin restricción de datos. 

Se analizaron los trabajos controlados y aleatorizados de cualquier anticolinérgico inhalado que se haya utilizado por lo menos 30 días para el tratamiento de la EPOC y su relación con los efectos adversos cardiovasculares. 

El resultado principal fue el conjunto de muerte cardiovascular, IAM y ACV. El resultado secundario fue la mortalidad por todas las causas. Los riesgos relativos (RR) se estimaron usando modelos de efectos fijos y la heterogeneidad estadística se calculó mediante la estadística I2 (estadística de I cuadrado).

Sintesis de datos

Luego de una pesquisa detallada de 103 artículos, se analizaron 17 trabajos con 14.783 participantes. La duración del seguimiento fue de 6 semanas a 5 años. La muerte cardiovascular, el IAM y el ACV ocurrieron en 135 de 7.472 pacientes (1,8%) que recibieron anticolinérgicos inhalados y 86 de 7.311 pacientes (1,2%) que recibieron tratamiento control (RR 1,58). Entre los individuos del grupo perteneciente al punto final primario, los anticolinérgicos inhalados aumentaron significativamente el riesgo de ACV (RR 1,46). Fallecieron 149 pacientes (2%) tratados con anticolinérgicos inhalados y 115 (1,6%) de los pacientes control (mortalidad por todas las causas). Un análisis de sensibilidad restringido a 5 trabajos de más de 6 meses de duración confirmó el aumento significativo del riesgo de muerte cardiovascular, IAM y ACV (2,9% de los pacientes tratados con anticolinérgicos vs. 1,8% de los pacientes control; RR 1,73).

Comentario

El uso de anticolinérgicos inhalados durante más de 30 días aumenta significativamente (58%) el riesgo de muerte cardiovascular, IAM y ACV en pacientes con EPOC, Este aumento del riesgo es particularmente manifiesto en los estudios prolongados. Sin embargo, en los trabajos a corto plazo el aumento del riesgo no es significativo, aunque la tendencia del efecto es similar a la de los estudios a largo plazo. Los anticolinérgicos inhalados también aumentan significativamente el riesgo de IAM y muerte cardiovascular individual, sin un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ACV y muerte por todas las causas. El aumento significativo del riesgo de muerte cardiovascular, IAM o ACV, sin un aumento de los fallecidos por todas las causas en relación con los anticolinérgicos inhalados puede tener 2 explicaciones—la falta de poder estadístico para detectar las diferencias en la mortalidad por todas las causas o una reducción de la compensación de la mortalidad respiratoria con los anticolínérgicos inhalados. Lo más probable es que los trabajos con poco poder estadístico para detectar las diferencias en la mortalidad por todas las causas relacionada con los anticolinérgicos inhalados no hayan detectado la existencia de una reducción de la mortalidad por causa respiratoria en un estudio clínico. El riesgo aumentado de muerte cardiovascular, IAM o ACV con los anticolinérgicos inhalados no puede atribuirse a los efectos protectores de los comparadores debido a que ni los agonistas ß inhalados ni la combinación de esteroides con agonistas ß inhalados reducen los efectos cardiovasculares en los pacientes con EPOC. Por el contrario, es preocupante el exceso de riesgo de efectos adversos cardiovasculares con los agonistas ß en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva.

“Nuestros hallazgos,” dicen los autores, “necesitan ser diferenciados de otros metaanálisis de trabajos de corta duración.”  Los autores evaluaron específicamente el riesgo de muerte cardiovascular, IAM y ACV con ambos agentes anticolinérgicos, y limitaron su análisis a la EPOC e incorporaron los datos de varios trabajos a largo plazo con tiotropio. Un metaanálisis de varios trabajos a corto plazo controlados con placebo mostró que el tiotropio inhalado no tenía un efecto significativo sobre el riesgo de IAM (0,72), mortalidad cardiovascular (RR 0,57), mortalidad respiratoria (RR 0,71) y mortalidad por todas las causas (RR 0,76). Otro metaanálisis tampoco pudo hallar ningún efecto de los anticolinérgicos inhalados sobre la mortalidad por todas las causas.

El riesgo aumentado de muerte cardiovascular, ACV o IAM asociado con el uso de anticolinérgicos inhalados observado en el presente metaanálisis debe ser interpretado en el contexto de la evidencia surgida de estudios poblacionales recientes. Sin embargo, estos estudios de base de datos son susceptibles de errores residuales, errores de clasificación y de canalización. Un importante estudio de control de casos de pacientes con EPOC, con datos provenientes de la base de datos de salud Manitoba comprobó un aumento del riesgo de hospitalización por IAM  (RR 1,43), insuficiencia cardíaca (RR 3,07) y ACV (RR 1,18) entre los pacientes tratados con ipratropio inhalado, 60 días antes del evento, comparado con los controles. Otro estudio de cohorte basado en la base de datos del Veterans Affaire informó que la exposición al ipratropio inhalado se asoció con un aumento aproximado del 34% de riesgo de muerte cardiovascular (RR 1,34), con un número necesario para provocar daño (NND) de 261. Otro estudio de cohorte utilizando la base de datos de la Health Information Network Database del Reino Unido, sobre una amplia población, reportó un aumento no significativo del riesgo de IAM con el uso de tiotropio (RR 1,29), sin ninguna diferencia en el riesgo de mortalidad por todas las causas (RR 0,93), comparado con los agonistas ß de acción prolongada. Otro estudio de la industria farmacéutica, con cohorte poblacional, realizado en Dinamarca sobre 10.603 adultos predominantemente ancianos (75% >65 años) con EPOC y un seguimiento promedio de 18 meses también informó un aumento del riesgo de hospitalización por IAM poco significativo con el uso de tiotropio (RR 1,25) con una reducción importante de la mortalidad general (RR 0,77) comparado con los pacientes no tratados con ese fármaco.

 

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