Farmacogenética y etnias

Además de otros factores, incide la pertenencia a grupos étnicos, en lo concerniente a constitución genética, costumbres, condiciones sociales, culturales y económicas.

Tradicionalmente y en forma empírica, los médicos de Hong Kong prescribían a sus pacientes chinos menores dosis de diazepam que a los blancos. Actualmente, se sabe que en general los chinos responden más eficientemente a tratamientos anticonvulsivantes y relajantes musculares, debido a que alcanzan mayores concentraciones de diazepam en sangre, como consecuencia de metabolizarlo más lentamente. Sus sistemas enzimáticos involucrados (citocromos del tipo CYP2C19) son menos eficientes y por ende más lentos.

Las características de los CYP2C19 están determinadas genéticamente, o sea, codificadas a través de genes. Éstos existen en distintas variantes o alelos, dando lugar a un fenómeno que se conoce como polimorfismo genético,  y se distribuyen entre los individuos en porcentajes variables según las etnias.

Externamente, se manifiestan de diferentes formas o fenotipos, originando individuos clasificados como metabolizadores rápidos, lentos o intermedios, según su velocidad.

Estos datos relacionados con el diazepam, depresor del sistema nervioso central, son extensibles a otros anticonvulsivantes de uso difundido como la fenitoina, según informa Ulrico Klotz en un artículo publicado recientemente en la prestigiosa revista Clinical Pharmacokinetic. El artículo resume varios trabajos relacionados con la variabilidad de efectos terapéuticos en función del metabolismo de fármacos en distintos grupos étnicos. Su autor trabaja en el Instituto de Clínica Farmacológica “Dr. Margaret Fischer-Bosch” de Stuttgart (Alemania).

Efectos condicionados por la concentración. Metabolización.

Klotz explica que los antiepilépticos pueden ser metabolizados por distintos sistemas enzimáticos a los que es necesario prestar atención en el momento de prescribir. Así, por ejemplo, el diazepam utiliza el CYP2C19, mientras la fenitoina agrega a éste el CYP2C9  y la carbamazepina  usa otra enzima microsomal, la epoxihidrolasa hidrolasa.

Los datos genéticos tendrían aplicación clínica en la dosificación. Por ejemplo, para la fenitoina, la mayoría de los pacientes responden bien a un determinado rango de dosis dado que sus citocromos les permiten alcanzar las concentraciones plasmáticas terapéuticas. En cambio, se aconsejaría una disminución de la dosis para las personas que tuvieran mutantes de CYP2C19 y CYP2C9 lentas, las cuales representan 10 % de los asiáticos y sólo 1 % de los caucásicos.

Si se consideran individuos extremos, es decir, metabolizadores rápidos y lentos, se observa que el clearence o índice de eliminación hepática de diazepam y fenitoina es el doble en los primeros. 
“Esto sería particularmente relevante si se piensa que los medicamentos no sólo producen efectos terapéuticos sino también adversos”, señala la médica Inés Bignone,  docente de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires.

 “Así -prosigue Bignone- sería necesario dilucidar si las concentraciones de fármacos alcanzadas en la sangre de estos individuos  son capaces de producir efectos terapéuticos y/o indeseables”. En el caso de la fenitoina, el rango terapéutico es estrecho, razón por la cual habría que elegir cuidadosamente las dosis administradas, de modo que produjeran sólo efectos deseados.

Prescripción

La variabilidad de las distintas personas para responder a los fármacos constituye un importante problema en la práctica clínica y el desarrollo de fármacos. Los conocimientos farmacogenéticos y farmacocinéticos analizados por Klotz pueden contribuir en forma novedosa a optimizar la eficacia y la seguridad de los medicamentos ante la dosificación de un paciente en particular, al estudiar cada droga en lo que respecta a las enzimas que la metabolizan y su frecuencia de distribución en distintas etnias.

“En tanto, dado que ni médicos ni odontólogos cuentan habitualmente con estudios farmacogenéticos de sus pacientes, la anticipación de fenotipos étnicos categóricos ameritaría un ajuste de dosis o un monitoreo de concentraciones plasmáticas de drogas”, continúa explicando Bignone, con el tono pedagógico compatible con su función docente.

 Cabe destacar que los efectos de los fármacos no estarían condicionados solamente por las diferencias genéticas entre etnias. En efecto, ante una misma dosis, los individuos de una misma raza responderán en forma cuantitativamente diversa según sus características particulares, como edad, sexo, embarazo, patologías, costumbres, etc. Más aún, puede aparecer más de una población en lo que concierne a las respuestas a los fármacos.

En este contexto, las concentraciones plasmáticas de diazepam en los metabolizadores lentos chinos podrían ser similares a las de los ancianos caucásicos, que tienen metabolismo menos eficiente que los jóvenes de su misma raza.

Otros fármacos y  sistemas metabolizadores

Además de los CYP2C19 y CYP2C9, los fármacos pueden ser biotransformados por otros citocromos y enzimas polimórficas cuya actividad condiciona sus efectos.

Meyer, en una revisión publicada por The Lancet en 2000, cita como ejemplo a  la amitriptilina, antidepresivo tricíclico que utiliza el CYP2D6, del que se conocen más de 70 alelos, 15 de los cuales codifican genes no funcionales.

Un estudio de distribución de fenotipos demostró diferencias entre distintos países. Así, el 20 % de los árabes son metabolizadotes ultra-rápidos, mientras es lento el mismo porcentaje  en el Lejano Oriente y el 5 % en Europa. Similares consideraciones pueden aplicarse a otros fármacos que también utilizan CYP2D6, tales como los antipsicóticos, antiarrítmicos, antagonistas beta adrenérgicos y opioides.

En algunos casos, el panorama se puede complicar debido a la aparición de  metabolitos activos, como la morfina, que es generada a partir de codeína, la cual es antitusiva y analgésica de mediana eficacia. Los metabolizadores pobres no presentarán efectos provocados por la morfina, mientras los ultra-rápidos lo harán en forma exagerada.

Además de los citocromos, otras enzimas pueden hacer variar los efectos de las drogas. Entre ellas, la N-acetiltransferasa transforma a la droga antituberculosa isoniazida y existe en formas diferentes que dan lugar a dos poblaciones: una metabolizadora rápida y otra lenta.
 

Efectos indeseados

Según un artículo publicado en British Medical Journal, las reacciones adversas a los medicamentos, manifestadas frecuentemente como hemorragias gastrointestinales, dieron cuenta del 6 % de los pacientes que ingresaron a guardias hospitalarias británicas. Si bien la mayoría de los pacientes se recuperó, el 2% murió y equivaldría a 5.700 personas por año si se hubiera extrapolado a toda Gran Bretaña.

Estos datos ilustran la importancia de las reacciones adversas, que en  la etapa de consumo autorizado de medicamentos son registradas a través de la Farmacovigilancia o Fase IV de estudio de los mismos.

En la Argentina, este monitoreo es llevado a cabo por el Departamento de Farmacovigilancia, que es dirigido por la Dra. Bignone y pertenece a la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), entidad creada en 1992 para aprobar y controlar medicamentos. 

“Además de un centro integrador, gestionado por un total de 10 profesionales entre médicos y farmacéuticos, - describe Bignone- este departamento consta de 60 unidades o “efectores periféricos” localizados en hospitales, colegios farmacéuticos y universidades de todo el país. Entre ellas figuran las Cátedras de Farmacología de la Facultades de Medicina de la Universidad de Buenos Aires y del Nordeste (UNNE).

Estas unidades reciben información brindada espontáneamente por médicos, odontólogos, laboratorios farmacéuticos, estudiantes o pacientes, si bien actualmente se está incentivando la comunicación en forma pautada.

Sus reportes son compilados a nivel nacional y remitidos para su difusión al Centro de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que tiene sede en Upsala (Suecia) y está compuesto por 79 países. Allí se incorporan a una base de datos que actualmente abarca 3,5 millones de efectos adversos.