Además de otros factores, incide la pertenencia a grupos étnicos, en lo concerniente a constitución genética, costumbres, condiciones sociales, culturales y económicas.

Tradicionalmente y en forma empírica, los médicos de Hong Kong prescribían a sus pacientes chinos menores dosis de diazepam que a los blancos. Actualmente, se sabe que en general los chinos responden más eficientemente a tratamientos anticonvulsivantes y relajantes musculares, debido a que alcanzan mayores concentraciones de diazepam en sangre, como consecuencia de metabolizarlo más lentamente. Sus sistemas enzimáticos involucrados (citocromos del tipo CYP2C19) son menos eficientes y por ende más lentos.

Las características de los CYP2C19 están determinadas genéticamente, o sea, codificadas a través de genes. Éstos existen en distintas variantes o alelos, dando lugar a un fenómeno que se conoce como polimorfismo genético,  y se distribuyen entre los individuos en porcentajes variables según las etnias.

Externamente, se manifiestan de diferentes formas o fenotipos, originando individuos clasificados como metabolizadores rápidos, lentos o intermedios, según su velocidad.

Estos datos relacionados con el diazepam, depresor del sistema nervioso central, son extensibles a otros anticonvulsivantes de uso difundido como la fenitoina, según informa Ulrico Klotz en un artículo publicado recientemente en la prestigiosa revista Clinical Pharmacokinetic. El artículo resume varios trabajos relacionados con la variabilidad de efectos terapéuticos en función del metabolismo de fármacos en distintos grupos étnicos. Su autor trabaja en el Instituto de Clínica Farmacológica “Dr. Margaret Fischer-Bosch” de Stuttgart (Alemania).

Efectos condicionados por la concentración. Metabolización.

Klotz explica que los antiepilépticos pueden ser metabolizados por distintos sistemas enzimáticos a los que es necesario prestar atención en el momento de prescribir. Así, por ejemplo, el diazepam utiliza el CYP2C19, mientras la fenitoina agrega a éste el CYP2C9  y la carbamazepina  usa otra enzima microsomal, la epoxihidrolasa hidrolasa.

Los datos genéticos tendrían aplicación clínica en la dosificación. Por ejemplo, para la fenitoina, la mayoría de los pacientes responden bien a un determinado rango de dosis dado que sus citocromos les permiten alcanzar las concentraciones plasmáticas terapéuticas. En cambio, se aconsejaría una disminución de la dosis para las personas que tuvieran mutantes de CYP2C19 y CYP2C9 lentas, las cuales representan 10 % de los asiáticos y sólo 1 % de los caucásicos.

Si se consideran individuos extremos, es decir, metabolizadores rápidos y lentos, se observa que el clearence o índice de eliminación hepática de diazepam y fenitoina es el doble en los primeros. 
“Esto sería particularmente relevante si se piensa que los medicamentos no sólo producen efectos terapéuticos sino también adversos”, señala la médica Inés Bignone,  docente de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires.

 “Así -prosigue Bignone- sería necesario dilucidar si las concentraciones de fármacos alcanzadas en la sangre de estos individuos  son capaces de producir efectos terapéuticos y/o indeseables”. En el caso de la fenitoina, el rango terapéutico es estrecho, razón por la cual habría que elegir cuidadosamente las dosis administradas, de modo que produjeran sólo efectos deseados.

Prescripción

La variabilidad de las distintas personas para responder a los fármacos constituye un importante problema en la práctica clínica y el desarrollo de fármacos. Los conocimientos farmacogenéticos y farmacocinéticos analizados por Klotz pueden contribuir en forma novedosa a optimizar la eficacia y la seguridad de los medicamentos ante la dosificación de un paciente en particular, al estudiar cada droga en lo que respecta a las enzimas que la metabolizan y su frecuencia de distribución en distintas etnias.

“En tanto, dado que ni médicos ni odontólogos cuentan habitualmente con estudios farmacogenéticos de sus pacientes, la anticipación de fenotipos étnicos categóricos ameritaría un ajuste de dosis o un monitoreo de concentraciones plasmáticas de drogas”, continúa explicando Bignone, con el tono pedagógico compatible con su función docente.

 Cabe destacar que los efectos de los fármacos no estarían condicionados solamente por las diferencias genéticas entre etnias. En efecto, ante una misma dosis, los individuos de una misma raza responderán en forma cuantitativamente diversa según sus características particulares, como edad, sexo, embarazo, patologías, costumbres, etc. Más aún, puede aparecer más de una población en lo que concierne a las respuestas a los fármacos.

En este contexto, las concentraciones plasmáticas de diazepam en los metabolizadores lentos chinos podrían ser similares a las de los ancianos caucásicos, que tienen metabolismo menos eficiente que los jóvenes de su misma raza.

Otros fármacos y  sistemas metabolizadores

Además de los CYP2C19 y CYP2C9, los fármacos pueden ser biotransformados por otros citocromos y enzimas polimórficas cuya actividad condiciona sus efectos.

Meyer, en una revisión publicada por The Lancet en 2000, cita como ejemplo a  la amitriptilina, antidepresivo tricíclico que utiliza el CYP2D6, del que se conocen más de 70 alelos, 15 de los cuales codifican genes no funcionales.

Un estudio de distribución de fenotipos demostró diferencias entre distintos países. Así, el 20 % de los árabes son metabolizadotes ultra-rápidos, mientras es lento el mismo porcentaje  en el Lejano Oriente y el 5 % en Europa. Similares consideraciones pueden aplicarse a otros fármacos que también utilizan CYP2D6, tales como los antipsicóticos, antiarrítmicos, antagonistas beta adrenérgicos y opioides.

En algunos casos, el panorama se puede complicar debido a la aparición de  metabolitos activos, como la morfina, que es generada a partir de codeína, la cual es antitusiva y analgésica de mediana eficacia. Los metabolizadores pobres no presentarán efectos provocados por la morfina, mientras los ultra-rápidos lo harán en forma exagerada.

Además de los citocromos, otras enzimas pueden hacer variar los efectos de las drogas. Entre ellas, la N-acetiltransferasa transforma a la droga antituberculosa isoniazida y existe en formas diferentes que dan lugar a dos poblaciones: una metabolizadora rápida y otra lenta.
 

Efectos indeseados

Según un artículo publicado en British Medical Journal, las reacciones adversas a los medicamentos, manifestadas frecuentemente como hemorragias gastrointestinales, dieron cuenta del 6 % de los pacientes que ingresaron a guardias hospitalarias británicas. Si bien la mayoría de los pacientes se recuperó, el 2% murió y equivaldría a 5.700 personas por año si se hubiera extrapolado a toda Gran Bretaña.

Estos datos ilustran la importancia de las reacciones adversas, que en  la etapa de consumo autorizado de medicamentos son registradas a través de la Farmacovigilancia o Fase IV de estudio de los mismos.

En la Argentina, este monitoreo es llevado a cabo por el Departamento de Farmacovigilancia, que es dirigido por la Dra. Bignone y pertenece a la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), entidad creada en 1992 para aprobar y controlar medicamentos. 

“Además de un centro integrador, gestionado por un total de 10 profesionales entre médicos y farmacéuticos, - describe Bignone- este departamento consta de 60 unidades o “efectores periféricos” localizados en hospitales, colegios farmacéuticos y universidades de todo el país. Entre ellas figuran las Cátedras de Farmacología de la Facultades de Medicina de la Universidad de Buenos Aires y del Nordeste (UNNE).

Estas unidades reciben información brindada espontáneamente por médicos, odontólogos, laboratorios farmacéuticos, estudiantes o pacientes, si bien actualmente se está incentivando la comunicación en forma pautada.

Sus reportes son compilados a nivel nacional y remitidos para su difusión al Centro de Farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que tiene sede en Upsala (Suecia) y está compuesto por 79 países. Allí se incorporan a una base de datos que actualmente abarca 3,5 millones de efectos adversos.

Farmacogenética

En los años 1950, anteriores a esta sistematización mundial, la observación de efectos adversos inusuales había conducido a algunos investigadores a incursionar en estudios que dieron nacimiento a la Farmacogenética.

De esta forma, vieron que algunos efectos  podían atribuirse a variaciones de enzimas codificadas genéticamente. Entre ellas, las pseudocolinesterasas plasmáticas, responsables de la metabolización de relajantes musculares periféricos y cuya actividad deficiente produce apnea prolongada después de la administración de succinilcolina  en la anestesia general.

En algunos casos, las reacciones adversas pudieron ser relacionadas con razas o etnias.  Por ejemplo, la anemia provocada por agentes antipalúdicos como la primaquina en varones negros que tienen un déficit de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Al no poder afrontar adecuadamente agresiones oxidativas provocadas por medicamentos, estos pacientes  responden con destrucción de sus glóbulos rojos. Este cuadro puede desencadenarse también tras la ingesta de alimentos del tipo de las habas, razón por la cual se conoce como fabismo.

Por otra parte, la eficacia terapéutica de algunos fármacos parecería ser mayor en ciertas razas. Este fenómeno condujo en Estados Unidos a aprobar el Bi Dil, una combinación de hidralazina con dinitrato de isorbide para tratar específicamente la insuficiencia cardiaca en pacientes negros.

La comercialización de sustancias dirigidas tan particularmente a grupos étnicos determinados desencadena polémicas en el campo bioético y recelos en los destinatarios, ya que puede propiciar abusos de distinta índole.

La Food and Drug Administration (FDA, organización responsable de la aprobación y control de alimentos y medicamentos en Estados Unidos),  exigió en 1997 a la industria farmacéutica que incluyera en sus pruebas a grupos étnicos y mujeres.

“En la Argentina -explica Bignone- la ANMAT aprueba medicamentos sobre la base de lo aprobado en Estados Unidos y otros países pero no existen especificaciones para etnias, ni estudios sistemáticos relacionados con aborígenes nuestros. En cambio, sí existen algunos informes regionales de Corrientes, los cuales no discriminan entre razas y fueron elaborados por  la unidad de la UNNE.”

Razas y etnias

Actualmente el concepto de raza suele quedar desplazado por el de grupos étnicos para aludir a la pertenencia a un grupo que comparte un origen nacional o regional común. Su implicancia en lo que respecta a la acción de los medicamentos comprende no sólo factores genéticos, sino también culturales, sociales, económicos y ambientales.

Respecto de los culturales, la alimentación suele ser importante. La dieta tradicional rica en tiramina aumenta el riesgo de hipertensión como manifestación del “síndrome del queso” en los pacientes asiáticos cuando se les administran inhibidores de las monoamina oxidasas (IMAO). Por esta razón, suele prescribírseles otro tipo de antidepresivos.

“La Argentina es uno de los mayores consumidores de medicamentos del mundo, en gran parte sin justificación racional. Así, los antibióticos son utilizados en muchos casos innecesariamente, como automedicación ante infecciones no bacterianas, como las gripes”, agrega Bignone y prosigue: “Debido a distintos intereses de mercado, los antidepresivos suelen usarse para tratar los síntomas de la timidez, por ejemplo”. Esto resulta muy llamativo en un país donde la psicoterapia está muy difundida y podría ser pertinente.

Además de influir en los efectos de los medicamentos, la constitución genética puede predisponer a determinadas enfermedades. El mal de Alzheimer está relacionado con el gen ApoE4 y es más frecuente en poblaciones hispánicas que en indígenas norteamericanas, africanas occidentales y japonesas, si bien puede estar afectado por factores ambientales.

Otros polimorfismos involucrados

Algunas células suelen utilizar transportadores o bombas de extrusión dependientes de ATP o protones para expulsar drogas, como mecanismo de protección contra sustancias tóxicas. Debido a ellas, por ejemplo, después de una dosis oral única de digoxina, el 24 % de la población alemana cuadruplica la concentración plasmática del cardiotónico, con lo cual alcanza niveles tóxicos del mismo. Este fenómeno se debe a que posee transportadores de tipo MDR1 de alta eficiencia  en sus intestinos.

Además de estas alteraciones farmacocinéticas, los efectos pueden estar condicionados por polimorfismos del sitio de acción de los medicamentos.
Los medicamentos pueden actuar en distintos sitios; por ejemplo, el 50 % lo hace en receptores de membranas celulares, el 30 % sobre enzimas y el 5 % afecta canales iónicos.

Mutaciones del receptor beta adrenérgico pueden influir en el efecto broncodilatador del salbutamol y otros agonistas.

En tratamientos de la esquizofrenia, la respuesta antipsicótica a la clozapina puede variar según distintos alelos del receptor de serotonina Ser2A.

Mutaciones de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) dan cuenta de trastornos de la acción antihipertensiva de sus inhibidores.

La mutación de genes de canales iónicos puede incrementar el riesgo de muerte súbita provocada por drogas antiarrítmicas en individuos jóvenes.

Perspectivas

Los estudios de genética humana están revolucionando el conocimiento de enfermedades y de efectos de los medicamentos.

La dilucidación del genotipo de una persona permitirá presumir sus patologías y elegir los medicamentos y dosis de los mismos adecuados para su tratamiento.

Sin embargo, los datos farmacogenéticos en relación con distintas etnias, aunque pueden ser orientativos en la instancia de la prescripción, deberán analizarse cautelosamente a la luz de la complejidad de las variaciones de efectos de los fármacos, particularmente cuando la información esté restringida a un número insuficiente de individuos.