Beneficios de la insulina | 27 AGO 08

Hiperglucemia y síndromes coronarios agudos

Información disponible respecto del efecto perjudicial de la glucosa y los ácidos grasos libres en pacientes con enfermedades cardiovasculares.
Autor/a: Dres. Dandona P, Chaudhuri A, Ghanim H y Mohanty P Fuente: Fuente: SIIC 1: Am J Cardiol. 2007 Jun 4;99(11A):12H-18H

Introducción

En las últimas décadas se han comunicado varios efectos biológicos de la insulina, especialmente en relación con las células del endotelio vascular, plaquetas y leucocitos, además de su actividad sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Del mismo modo, se ha informado acerca de efectos perjudiciales de la glucosa sobre las células endoteliales, leucocitos y plaquetas, incluida la inducción de estrés agudo oxidativo e inflamatorio, y efectos protrombóticos y proapoptóticos.

Efectos proinflamatorios de la glucosa y de los ácidos grasos libres

El consumo de 75 g de glucosa produce estrés oxidativo, como queda reflejado por el radical superóxido (O2-) generado por los leucocitos, incluidos los leucocitos polimorfonucleares y por las células mononucleares, y la expresión del P47phox, un componente esencial de la enzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa, que convierte el O2 en radical O2-. Además, existe estrés inflamatorio debido a que el radical O2- activa una variedad de factores de trascripción proinflamatorios sensibles a la oxidorreducción, tales como el factor nuclear-κB (NF-κB), el activador de la proteína 1 (AP-1), el Egr-1 y el factor alfa inducible por hipoxia. El consumo de 75 g de glucosa también induce un incremento en el inhibidor κB kinasa-alfa y el inhibidor κB kinasa-beta, una disminución en el inhibidor κB-alfa y un incremento en la unión intranuclear de NF-κB. Existe una inducción de los genes regulados por el AP-1 y el Egr-1, como se refleja por el incremento de las metaloproteinasas de matriz (MMP)-2, MMP-9 y el factor tisular en las células mononucleares y en el plasma. Además, existe un incremento en la expresión de un gran número de genes a nivel del ARN mensajero, incluido el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la interleuquina (IL)-6 y la proteína quimiotáctica monocitaria (MCP)-1 en las células mononucleares. Un estudio que evaluó el efecto de la hiperglucemia en equilibrio mediante la infusión intravenosa de glucosa y la inhibición de la insulina endógena con somatostatina comunicó un incremento de los niveles plasmáticos del TNF-alfa y de la IL-6. Claramente, la glucosa es proinflamatoria cuando se suministra por vía intravenosa, especialmente cuando se suprime la secreción de insulina endógena. Una investigación de Tripathy y col. demostró que la infusión intravenosa de triglicéridos y heparina en voluntarios sanos produjo una elevación de las concentraciones de ácidos grasos libres (AGL) a niveles comparables con los de sujetos obesos, e indujo aumento en la generación de las especies reactivas de oxígeno, en la unión NF-κB y en la expresión de p65 en el núcleo, como también incremento en la concentración plasmática del factor inhibitorio de la migración. Esos cambios están asociados con una disminución en la vasodilatación posisquémica dependiente del endotelio.

El consumo de glucosa y la infusión de triglicéridos inducen estrés oxidativo con generación de O2-, lo cual puede reducir la biodisponibilidad del óxido nítrico (ON) a medida que el radical O2- se combina con éste para formar peroxinitrito. La reducción de la biodisponibilidad del ON inducido por hiperglucemia puede tener un efecto promotor de la vasoconstricción junto con la acción proagregante plaquetaria debido a que el ON ejerce un efecto vasodilatador y antiagregante. La glucosa también induce un efecto en el factor tisular, que es un activador de la vía extrínseca de la coagulación. Por lo tanto, el aumento en la glucosa produce un estado protrombótico. Estas acciones pueden contribuir a la evolución adversa asociada con la hiperglucemia, particularmente en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACV) o en aquellos gravemente enfermos.

Por otro lado, la trombina también dispara la vía proinflamatoria, mientras que las plaquetas liberan el agregado de ligando CD40, un desencadenante poderoso de la inflamación. Por lo tanto, la inflamación facilita la trombosis y ésta facilita la inflamación. Además, la hiperglucemia induce inflamación, lo cual resulta en un incremento de la proteína C-reactiva (PCR), que se asocia con aumento en la incidencia de arritmias. La hiperglucemia también se ha asociado con disminución en el flujo coronario y de la tasa de trombólisis en el IAM y del llenado capilar luego de la angioplastia coronaria en el IAM.

Esos mecanismos son importantes al considerar los síndromes coronarios agudos; sin embargo, también pueden ser importantes en los estados crónicos de resistencia a la insulina, como en la obesidad y en la diabetes tipo 2, y al considerar regímenes para la alimentación parenteral total y aquellos relacionados con la hiperalimentación. La administración excesiva de calorías podría resultar en hiperglucemia y aumento de los lípidos, con posible producción de un estado proinflamatorio.

Especies reactivas de oxígeno: efectos supresivos y antiinflamatorios de la insulina

Se ha comunicado que la insulina tiene efectos vasodilatadores y que incrementa el flujo a nivel arterial, venoso y microcirculatorio. Este efecto in vitro es el resultado de la liberación rápida de ON por el endotelio. La insulina también induce incremento en la liberación rápida de ON y en la expresión de la ON sintetasa endotelial. Se ha investigado, con el objetivo de establecer si la insulina ejerce afectos antiinflamatorios in vivo, la infusión de insulina en sujetos obesos insulinorresistentes y se comprobó supresión de la generación de las especies reactivas de oxigeno y de la expresión de p47phox en las células mononucleares. También suprimió la expresión de 2 factores proinflamatorios, el NF-κB y el Egr-1. La insulina también suprimió las concentraciones del factor de crecimiento endotelial vascular, al que se le atribuye la neovascularización de la retina en la patogénesis de la retinopatía diabética y la producción de la expansión del tamaño del IAM experimental en ratas.

Efectos antiinflamatorios de la insulina en el IAM, en la cirugía de revascularización coronaria y en cuidados intensivos

Se han demostrado efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antitrombóticos y profibrinolíticos, independientemente de la reducción en la concentración de glucosa, en pacientes con IAM tratado con infusiones con bajas dosis de insulina. La insulina reduce las concentraciones de pro-MMP-1; la infusión a bajas dosis en pacientes con IAM evitó el incremento inducido por heparina en las concentraciones plasmáticas de AGL, que es secundaria a la lipólisis inducida por heparina; sin embargo, no descendió la concentración basal elevada de AGL en esos pacientes. El profundo efecto supresor de la insulina sobre la concentración de PCR en pacientes con IAM fue confirmado por Wong y col. en un subestudio del Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion in Infarction (HI-5). También se comunicaron reducciones (del 40% o más) en la PCR y en la concentración del amiloide A sérico en pacientes en los que se iba a realizar cirugía de revascularización miocárdica (CRM). En estos sujetos la interrupción de la infusión de insulina produjo un incremento en la concentración de glucosa y condujo al aumento del amiloide sérico y de la PCR. El efecto supresor sobre la PCR se observó en los enfermos sólo cuando la insulina se infundió por vía intravenosa y no por vía subcutánea. Este resultado probablemente se deba a la mayor concentración alcanzada por la vía intravenosa.

El efecto de la insulina sobre la PCR puede ser indicativo de cardioprotección, debido a que se ha comunicado que este marcador produce un aumento en el tamaño del infarto.

 

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