Prevención en diabéticos | 12 ENE 09

Intervenciones terapéuticas más allá del control glucémico

Además del control glucémico, deben implementarse medidas que han demostrado beneficio cardiovascular.
Autor/a: Dres. Stancoven A y McGuire DK Fuente: SIIC American Journal of Cardiology 99(11 Supl. 1):5-11, Jun 2007

Introducción

En la actualidad existe una epidemia de diabetes mellitus (DBT), predominantemente de tipo 2 (DBT2). Los factores que contribuyen en la prevalencia creciente de esta enfermedad son el envejecimiento de la población, la prevalencia creciente de sobrepeso y obesidad y el menor nivel de actividad física. La DBT aumenta el riesgo cardiovascular (CV); el ictus y la enfermedad cardíaca representan 65% de los fallecimientos en pacientes con DBT.

Hiperglucemia y eventos CV

La asociación entre hiperglucemia y aumento de la mortalidad ha sido bien demostrada. En 1999, el estudio DECODE mostró que los pacientes con DBT presentaban el doble del riesgo de mortalidad a 10 años en comparación con aquellos sin esta enfermedad. Los pacientes con intolerancia a la glucosa también mostraron mayor riesgo de mortalidad en comparación con los individuos normoglucémicos. Por lo tanto, la asociación entre hiperglucemia y eventos CV adversos no comienza con la cifra de glucemia de 126 mg/dl empleada para definir DBT.

Diversos avances recientes en biología vascular han identificado un número de posibles mecanismos por los que la hiperglucemia puede asociarse de manera causal con la generación, progresión e inestabilidad de la aterosclerosis.

La exposición a la hiperglucemia conduce a glicación no enzimática acelerada de fracciones lipídicas y proteicas, con la formación de productos finales de glicación avanzada (AGE [advanced glycation end products]). Entre estas especies, la hemoglobina glicosilada (HbA1c) se ha convertido en la determinación de elección para estimar la exposición a la glucosa a mediano plazo. El AGE circulante más prevalente es la carboximetil lisina, un agonista potencial de los receptores celulares para AGE (RAGE) que originan una reacción de señalización asociada con la generación de especies reactivas del oxígeno, mediadores vasoactivos e inflamación. Los RAGE se expresan en numerosos tipos celulares, como células endoteliales, monocitos, macrófagos y células musculares lisas vasculares, y su expresión aumenta en el contexto de la acumulación de AGE, como los ateromas carotídeos de pacientes con DBT.

Un producto de clivaje de RAGE, RAGE soluble (sRAGE), circula en la sangre y, mediante una interacción dominante negativa, podría desempeñar un papel en la modulación de la enfermedad aterosclerótica, con una posible influencia protectora de sRAGE. Los estudios efectuados en animales sugieren un papel primordial de RAGE en el nexo patológico entre hiperglucemia y aterosclerosis, y apoyan el potencial terapéutico de agentes que modulen el eje AGE/RAGE.

El receptor de tromboxano representa otro contribuyente potencial a la asociación entre hiperglucemia y aterosclerosis. El tromboxano es generado por la vía de la ciclooxigenasa, en forma no enzimática y en condiciones de estrés oxidativo. El receptor celular para tromboxano se encuentra marcadamente incrementado en pacientes con hiperglucemia. El antagonismo farmacológico del receptor de tromboxano en estudios en animales inhibe la inflamación y la aterosclerosis acelerada, causadas por la DBT; por lo tanto, el receptor de tromboxano podría constituir otro objetivo terapéutico para la aterosclerosis asociada con la DBT.

En la evolución de la DBT2, la hiperinsulinemia aparece mucho antes que la manifestación de la hiperglucemia. La proinsulina es clivada en la forma activa de insulina y péptido C. Recientemente se ha involucrado a este péptido en la aparición y progresión de la aterosclerosis. In vitro, el péptido C es un poderoso factor quimiotáctico de células inflamatorias, mientras que en muestras histológicas de ateromas humanos, se lo ha identificado en la placa aterosclerótica de sujetos con DBT, en localización con monocitos y macrófagos. Estos datos parecen apoyar el papel activo del péptido C en el inicio y la progresión de la aterosclerosis diabética.

Estudios clínicos que evaluaron los efectos CV del control de la glucemia

El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) examinó los efectos clínicos del control glucémico intensivo en 3 867 pacientes con DBT2 de diagnóstico reciente. El ensayo demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo (12%) para un criterio de valoración compuesto microvascular y macrovascular durante 10 años de tratamiento. Si bien el estudio careció de poder estadístico para determinar en forma específica los efectos del control glucémico intensivo sobre los eventos CV, se observó un 16% de reducción del riesgo de infarto de miocardio (IM) a favor del control intensivo. El efecto sobre el criterio de valoración compuesto de eventos adversos CV mayores (MACE [major adverse CV events]) se vio algo atenuado por el incremento no estadísticamente significativo de ictus asociado con el control intensivo. En un subestudio aleatorizado del UKPDS que incluyó pacientes con sobrepeso, el control intensivo con metformina resultó estadísticamente superior a la atención habitual en la prevención de cualquier criterio de valoración relacionado con la DBT, mortalidad asociada con esta enfermedad, mortalidad por todas las causas e IM. Sobre la base de estos hallazgos, la metformina es el único agente hipoglucemiante actualmente disponible que ha demostrado reducir los MACE.

El estudio Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) aleatorizó 620 pacientes con IM agudo a recibir una infusión de dosis altas de insulina seguida por 3 meses de terapia con dosis múltiples de insulina subcutánea o la atención habitual. Si bien el estudio fracasó en demostrar una diferencia significativa en el criterio de valoración principal a los 3 meses, el seguimiento durante el primer año luego del ingreso al estudio demostró una reducción estadísticamente sustancial de la mortalidad asociada con el tratamiento experimental. 

 

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