Cálculos prácticos | 11 FEB 09

Evalúan las dosis de digoxina en insuficiencia cardíaca

¿Cómo empezar? ¿Cómo mantener dosis óptimas terapéuticas?
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Autor/a: Dres. Bauman JL, DiDomenico RJ, Viana M, Fitch M Fuente: SIIC Archives of Internal Medicine 166(22):2539-2545, Dic 2006

Introducción

La digoxina es una droga recomendada como tratamiento adyuvante en pacientes seleccionados con insuficiencia cardíaca sintomática. Sólo recientemente se ha relacionado su efectividad con la modulación neurohormonal, en adición a sus efectos inotrópicos positivos. Estas acciones neurohumorales son evidentes en bajas concentraciones plasmáticas y no se observan mayores descensos en las concentraciones de norepinefrina a medida que la concentración de digoxina aumenta de 0.7 a 1.2 ng/ml.

El análisis post hoc del estudio Digitalis Investigation Group (DIG) coincidió con estas observaciones. En ese análisis del estudio DIG, los pacientes con concentración de digoxina entre 0.5 a 0.8 ng/ml mostraron 6.3% menos mortalidad por todas las causas y 5.9% menos internaciones en comparación con aquellos que recibieron placebo. Los pacientes con concentraciones del fármaco mayores de 1.2 ng/ml tuvieron un 11.8% de mayor mortalidad y también mayor incidencia de internación y de toxicidad que aquellos tratados con placebo. En la actualidad, las concentraciones terapéuticas recomendadas de digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática se encuentran entre 0.5 y 0.9 ng/ml, es decir, menores de 1.0 ng/ml. Este nivel es más estrecho y más bajo que el anteriormente recomendado de 0.8 a 2.0 ng/ml.

Históricamente se han utilizado 2 métodos para estimar la dosis inicial de digoxina: el de Jelliffe y el de Koup y Jusko. Sin embargo, ambos se desarrollaron antes de la redefinición del margen terapéutico de la droga. El método de Jelliffe se utilizó en el estudio DIG, basado en una concentración objetiva de 1.4 ng/dl. En opinión de los autores, la mayoría de los médicos descartaron estos métodos antiguos para el cálculo de la dosis y, empíricamente, comienzan el tratamiento con 0.125 o 0.25 mg/día de digoxina.

El objetivo de este estudio fue crear un nuevo método para determinar la dosis inicial de digoxina para pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática basado en una concentración objetiva de 0.7 ng/ml y comparar la exactitud de este método con los mencionados previamente.

Material y métodos

Fueron incluidos pacientes mayores de 18 años con concentración estable de digoxina, determinada en el estado posdistributivo del fármaco (al menos 6 horas luego de la ingestión), cuando el sujeto recibía una dosis estable. En los individuos con función renal normal (clearance de creatinina mayor de 90 ml/min) se exigió la misma dosis por al menos 1 semana y para aquellos con una función renal deteriorada (clearance menor de 90 ml/min), durante al menos 1 mes.

Fueron excluidos los individuos que recibían drogas con potenciales interacciones farmacológicas significativas (amiodarona, quinidina, verapamilo o antibióticos macrólidos), que presentaban baja adhesión documentada al tratamiento o que tenían insuficiencia renal terminal en diálisis o con insuficiencia renal inestable (insuficiencia renal aguda).

Se ingresaron los datos sobre clearance de creatinina, peso ideal del paciente (IBW [ideal body weight]) y las concentraciones de digoxina en el estado estable de una dosis de mantenimiento del fármaco. Se eligieron estas variables debido a que se ha demostrado que son las principales para determinar la concentración de digoxina en el plasma en una dosis dada. La ecuación estimada sirvió para relacionar la dosis de digoxina como una función lineal del clearance de creatinina y del peso corporal para una concentración objetiva específica (0.7 ng/ml).

El algoritmo de dosis obtenido al relacionar las concentraciones de una dosis estable de digoxina con las características del paciente (clearance de creatinina y peso corporal) se compararon con los 2 métodos mencionados. Para el método de Jelliffe, la concentración plasmática de digoxina predicha o esperada (Cpc) se midió en nanogramos por minuto. Para el de Koup y Jusko, la comparación entre Cpc y las concentraciones observadas (Cpo) se estimaron en términos del error cuadrático medio (RMS [root mean square]).

Resultados

De los 117 pacientes originales, 63 fueron excluidos del análisis. Los 54 restantes presentaron concentraciones de digoxina que reunieron los criterios de inclusión. De esos 54, 30 fueron hombres y 24 mujeres, con una edad promedio de 68 años; el 85% tenía diagnóstico de insuficiencia cardíaca. De los 54 pacientes, 6 (11%) recibieron 0.125 mg de digoxina día por medio; 36 (67%), 0.125 mg/día, 11 (20%) 0.25 mg/día y 1 (2%) 0.375 mg/día. En este grupo, las concentraciones estables de digoxina utilizadas para el análisis variaron entre 0.4 y 2.4 ng/ml y el clearance de creatinina, entre 8 y 132 ml/min. El promedio de dosis diaria de digoxina fue de 0.132 mg, el promedio del clearance de creatinina de 49.9 ml/min y el de IBW, 61.8 kg.

La estimación de la regresión lineal requirió de un conjunto de variables en cada paciente; como no se dispuso de esta información en 3 casos, se contó con información completa en 51 participantes. La regresión lineal estimada basada en estas 51 observaciones relacionó la concentración de digoxina en estado estable con la dosis de mantenimiento, el clearance de creatinina y el IBW. Dada una concentración objetiva de 0.7 ng/ml, la determinación de la dosis resultante se estimó mediante la fórmula: dosis = -2.247 + (0.024 x Clcr) - (0.383 x IBW).

Luego del análisis, el intervalo de confianza claramente indicó la superioridad (en términos de RMS) del método de Koup y Jusko respecto del de Jelliffe. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el método propuesto en esta investigación y el de Koup y Jusko.

Con la información obtenida y la ecuación de regresión resultante se construyó un nomograma simple para los médicos con el objetivo de determinar la dosis inicial de digoxina en la insuficiencia cardíaca con una concentración objetiva de 0.7 ng/ml. Al contar con los datos del clearance de creatinina y el IBW o su peso, la dosis recomendada para un paciente dado se puede estimar mediante la utilización de este nomograma, debido a que el IBW se efectúa en función del peso y no se lo calcula habitualmente. Como se muestra en el nomograma, la dosis de digoxina se incrementa en forma lineal con el aumento del clearance de creatinina y el incremento del IBW (o el aumento del peso).

Discusión

La intención de los autores en el presente estudio fue crear un método práctico para determinar la dosis apropiada de digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica. Si bien el método de Jelliffe se utilizó en el estudio DIG, en opinión de los investigadores, muchos médicos no lo utilizan, quizá debido a su complejidad. De este modo, produjeron un nomograma en donde sólo se debe contar con el clearance de creatinina o el IBW o el peso, con lo cual se puede determinar la dosis inicial de digoxina para alcanzar una concentración estable de 0.7 ng/ml.

Al utilizar este nomograma, la mayoría de los pacientes requerirán una dosis diaria de digoxina de 0.125 mg o 0.0625 mg (0.125 g, día por medio), más baja que la recomendada por los métodos existentes hasta el momento.

Luego de construido el nomograma, los expertos compararon la dosis prescrita con la recomendada mediante la utilización de este método. Este análisis sugirió que la dosis recomendada mediante el uso del nomograma resultaría menos frecuentemente en una concentración alta no deseada (más de 1.0 ng/ml). Este método fue más preciso (en relación con el RMS) para predecir la concentración de digoxina que el método de Jelliffe y, de alguna manera, más preciso (aunque no estadísticamente distinto) que el de Koup y Jusko; en tanto que este último fue más exacto que el propuesto por Jelliffe. Mediante la utilización del método de Koup y Jusko (para pacientes con insuficiencia cardíaca) y concentración objetiva de digoxina de 0.7 ng/ml, se puede estimar la dosis de digoxina de acuerdo con la función renal del paciente. Estas dosis serían las siguientes: para el valor del clearance de menos de 30 ml/min, entre 30 y 80 ml/min, entre 80 y 120 ml/min y mayor de 120 ml/min se debería comenzar con 0.125 mg, día por medio, 0.125 mg/día, 0.25 mg alternando con 0.125 mg/día y 0.25 mg/día, respectivamente.

La dosis media de digoxina utilizada en el estudio DIG fue de 0.25 mg/día. Debido al énfasis más reciente en la utilización de una dosis de mantenimiento más baja, se podría considerar empíricamente una dosis inicial de 0.125 mg/día en casi todos los pacientes con insuficiencia cardíaca. Esta dosis puede ser menor en los sujetos que presenten deterioro de la función renal.

Conclusiones

Dada la importancia del mantenimiento de una concentración adecuada de digoxina dentro de los márgenes estrechos, asociados con la mejoría en la mortalidad, los autores proponen como guía de dosis utilizar el nomograma propuesto para determinar la dosis inicial de digoxina. Además, se debe evaluar la concentración del fármaco y la dosis ajustada para mantener las concentraciones entre 0.5 y 0.9 ng/ml.

Los autores señalan que los comprimidos de digoxina están disponibles en tabletas de 0.125 mg y 0.25 mg. Los resultados de este estudio quizá señalan la necesidad de un régimen más preciso de dosis para obtener las concentraciones terapéuticas, por lo que los expertos sugieren la necesidad de contar con comprimidos en concentraciones de 0.0625 mg y 0.1875 mg.

 

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