Farmacología y terapéutica | 19 SEP 07

Los receptores GABAa como objetivo de diferentes clases de fármacos

Fármacos selectivos sobre receptores GABAA como alternativa terapéutica en diferentes patologías.
Autor/a: Dr. Sieghart W Fuente: Resumen objetivo elaborado por el SIIC GABAA Receptor as Targets for Different Classes of Drugs. Drugs of the Future 31(8):685-694, 2006
INDICE: 

Esencia:

Revisión acerca de los avances en la formulación de fármacos con efecto selectivo sobre subtipos específicos de los receptores GABAA y en el conocimiento de su estructura, como parte de la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas para diversas enfermedades.


Introducción

El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio más abundante en el sistema nervioso central, y la mayor parte de sus acciones fisiológicas son mediadas por los receptores GABAA. Estos receptores constituyen canales para el ión cloro, están compuestos por 5 subunidades proteicas, pueden ser abiertos por el GABA y modificados por diversos fármacos de importancia en la práctica médica. El efecto clínico de las benzodiazepinas, los barbitúricos, los anestésicos, los anticonvulsivantes y los corticosteroides se debe, en parte, a su interacción con sitios específicos de unión alostérica de los receptores GABAA. También se ha demostrado que participan en el control de la excitabilidad cerebral, en la regulación de la ansiedad, de la conducta alimentaria y de los ritmos circadianos, y que también desempeñan un papel en el estado de vigilia, la cognición, la memoria y el aprendizaje.

Algunas pruebas recientes señalan la existencia de múltiples subtipos de receptores GABAA, con distinta distribución regional en el cerebro y también en poblaciones celulares. Cada uno de estos subtipos posee una estructura diferente y, por lo tanto, sus propiedades farmacológicas también difieren. Algunos estudios han confirmado que el efecto de ciertos agentes farmacológicos es mediado por su acción selectiva sobre determinada clase de receptores GABAA, hecho que ha impulsado la búsqueda de fármacos con capacidad para unirse a un subtipo específico de estos receptores, lo que permitiría proporcionar tratamiento a numerosas enfermedades, con menor incidencia de efectos secundarios.

Multiplicidad de los subtipos de receptores GABAA

Los receptores GABAA están constituidos por 5 subunidades proteicas, que forman un canal central para el ión cloro. Una variedad considerable de isoformas de las subunidades denominadas α, β, γ, δ, ε, π, θ y ρ han sido clonadas y secuenciadas en tejido nervioso de mamíferos, que muestran distribución variable regional, celular y subcelular. Algunas neuronas expresan sólo ciertas clases de subunidades, mientras que otras lo hacen con la mayoría o todas ellas, lo que origina la existencia de distintos subtipos de receptores.

La mayor parte de los receptores GABAA contienen 2 subunidades α, 2 del tipo β y 1 de clase γ, pero se ha calculado que existen más de 500 variedades de estos receptores en el cerebro. Debido a la importancia cuantitativa del sistema gabaérgico cerebral, aun las variedades de receptores menos frecuentes podrían resultar tan abundantes como algunas clases de dopaminérgicos o serotoninérgicos. Además, la localización particular de algunos receptores a nivel regional y celular podría ofrecer la oportunidad de elaborar compuestos con acción altamente específica.

Los subtipos de receptores GABAA median diferentes efectos farmacológicos

Las pruebas acerca de la especificidad de acción mediada por los diferentes subtipos de los receptores GABAA provienen de estudios donde se utilizaron la genética molecular y la farmacología, combinadas. De acuerdo con este enfoque, se producen mutaciones puntuales en regiones que codifican determinadas subunidades del receptor, de manera que este último es insensible a la modulación a través del sitio alostérico. Luego se compara la respuesta conductual inducida por un fármaco determinado, entre los animales que expresan la mutación y aquellos genéticamente intactos. De este modo, en relación con el diazepam, por ejemplo, ha sido posible establecer que los receptores compuestos por las subunidades α1, β y γ2 median la acción sedante, la memoria anterógrada y, en parte, el efecto anticonvulsivante; por su parte, los receptores formados por las subunidades α2, β y γ2 son responsables del efecto ansiolítico y la relajación muscular, y aquellos integrados por las subunidades α5, β y γ2 participan en los procesos de la memoria y el aprendizaje. Varios estudios adicionales han evaluado las respuestas mediadas por variantes de otras subunidades de los receptores GABAA y por otros compuestos.


En resumen, los diferentes subtipos de receptores median distintas acciones farmacológicas, hecho que ha sugerido que el empleo de fármacos con selectividad para una clase de receptor podría resultar más efectivo y asociarse con menor incidencia de eventos adversos.


Farmacología de los receptores GABAA

La interacción de cualquier otra sustancia con estos receptores puede examinarse únicamente con técnicas menos precisas, por lo que se desconoce el número total de sitios de unión alostéricos.

Otras dificultades en la investigación en esta área se relacionan con el hecho de que algunos agentes farmacológicos producen, según su concentración, efectos opuestos sobre el flujo de cloro mediado por el GABA, o activan directamente al receptor en ausencia de este neurotransmisor. Por todo esto, es necesario estudiar el efecto individual de cada fármaco sobre los subtipos de receptores, obtenidos mediante recombinación genética. Los estudios funcionales sobre su farmacología son recientes y aún se carece de información suficiente.

 

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