Tuberculosis y HIV | 04 SEP 07

Efecto de la profilaxis con isoniacida en niños con HIV

La infección por Mycobacterium tuberculosis confirmada por cultivo se ha encontrado en cerca del 8% de niños con HIV internados.
Autor/a: Zar H, Cotton M, Strauss S, Karpakis J, Hussey G, Scaf H, Lombard H, Lombard C. Fuente: Comentario y resumen objetivo: Dr. Adrián M. Curti BMJ 2006; 334: 136-141.Effect of isoniacida prophylaxis on mortality and incidente of tuberculosis in children with HIV: randomised controlled trial

Introducción

La tuberculosis y el HIV son una pandemia en niños de África al sur del Sahara. La tuberculosis acelera la progresión del HIV, aumentando la morbimortalidad y la frecuencia de infecciones oportunistas. Es una causa importante de neumonía aguda y crónica en niños africanos con HIV. La infección por Mycobacterium tuberculosis confirmada por cultivo se ha encontrado en cerca del 8% de niños con HIV internados con diagnóstico de neumonía en áreas de alta prevalencia de tuberculosis. La prevención en estos niños a través de la profilaxis con isoniacida puede ser eficaz en la reducción de la mortalidad en estas áreas.

Estudios hechos en adultos con diagnóstico de HIV demuestran que la profilaxis con isoniacida reduce la incidencia de tuberculosis y mejora los índices de mortalidad en los individuos con reacción cutánea a la tuberculina positiva (PPD 2UT positiva). Los efectos de esta profilaxis en niños, sin embargo, son desconocidos.

En este trabajo se investigó el efecto de la profilaxis con isoniacida en la mortalidad de niños con HIV que vivían en un área con alta prevalencia de tuberculosis. También se midió el impacto de dos regímenes profilácticos implementados, la incidencia de tuberculosis, la sensibilidad al tratamiento de los Mycobacterium tuberculosis aislados y si los pacientes presentaron toxicidad a la medicación.

Métodos

Se realizó un estudio controlado doble ciego con isoniacida contra placebo, ambos dados en forma conjunta con trimetoprima – sulfametoxazol (TMP-SMX) en forma diaria o tres veces a la semana en niños con HIV en dos centros de Ciudad del Cabo, Sudáfrica. El estudio comenzó en enero de 2003.

Participantes

Participaron niños con 8 semanas de vida o más con diagnóstico de HIV atendidos en el Hospital de Niños de la Cruz Roja, en la Universidad de Ciudad del Cabo, o en el Hospital de Niños de Tygerberg, Universidad de Stellenbosch. Los criterios de inclusión fueron: peso mayor o igual a 2,5 kilogramos,  tener acceso al transporte hacia el Hospital, y contar con un consentimiento informado firmado por el padre o tutor legal. Criterios de exclusión: presentar diarrea crónica, usar o necesitar en ese momento profilaxis con isoniacida, haber presentado alguna vez reacción de hipersensibilidad a la isoniacida (o a drogas con grupos sulfuros), cursar anemia severa (hemoglobina < 70 g/l), neutropenia (recuento absoluto de neutrofilos < 400 células por microlitro), trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50000 × 109/l), o falla renal irreversible. Los niños que recibían terapia antirretroviral altamente activa (HAART) eran incluidos en el estudio si permanecían estables en el tratamiento por al menos dos a tres meses.

Los investigadores evaluaron las historias clínicas de cada niño, realizaron un examen físico completo, y recogieron datos socio-demográficos, clínicos y de laboratorio en el momento de la inclusión. El equipo de estudio siguió a los niños cada cuatro semanas durante los primeros seis meses, cada seis semanas en los seis meses siguientes y luego cada dos a tres meses, dependiendo de las circunstancias clínicas y sociales.

Profilaxis

Seleccionaron al azar a los niños que recibirían profilaxis diaria con TMP-SMX o tres veces por semana (lunes, miércoles y viernes). Según lo recomendado por las guías sudafricanas, se dio profilaxis  hasta la edad de 12 meses (a 5 mg/kg/dosis del componente trimetoprima), luego se continuó sólo en aquellos con categoría clínica B o C de HIV, en los que presentaban depresión inmunológica severa (recuento de CD4 < 15% del total  del recuento de linfocitos) o en los que habían presentado un episodio previo de neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). La dosis de isoniacida fue de 10 mg/kg/día. El placebo fue fabricado con un aspecto idéntico a las tabletas de  isoniacida, recibiendo uno u otro a la misma frecuencia horaria que el TMP-SMX. La duración de la profilaxis fue planeada por dos años pero estuvo conforme a la revisión dependiendo de resultados parciales.

Investigaciones

El diagnóstico de HIV para la inclusión en el estudio fue determinado por ELISA en los niños mayores de 15 meses de edad y por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en los menores. El recuento y el porcentaje de las células CD4 positivas fueron medidos al comienzo del estudio y cada seis meses. También se realizaron: radiografía de tórax, recuentos de células sanguíneas, función renal (urea, creatinina), y medición de alanino amino  transferasa (ALT), al inicio y a los seis meses. Se realizaron pruebas de PPD al comienzo del estudio y se repitieron cada seis meses si los resultados previos eran negativos. Se tomó como resultado positivo de PPD una induración transversal al eje longitudinal del antebrazo mayor o igual a 5 milímetros. Los análisis de sangre, las PPD, y la radiografía de tórax fueron realizados con mayor frecuencia si algún hallazgo clínico lo hacía necesario. Además, para los niños que recibían HAART, los recuentos de sangre completos y la ALT fueron medidos uno y tres meses después de la inclusión en el estudio y  cada seis meses o con más frecuencia si era necesario.

Diagnóstico de tuberculosis

Al momento de incluirlos en el estudio, todos los niños fueron estudiados para descartar o diagnosticar tuberculosis. A los niños que desarrollaron clínica de infección respiratoria baja se les realizó una radiografía de tórax y PPD. Cuando la radiografía de tórax no fue normal, se realizaron tres aspirados gástricos secuenciales y esputos inducidos con nebulizaciones con solución salina hipertónica para análisis directo y cultivo de Mycobacterium tuberculosis. Clasificaron como tuberculosis confirmada a los niños que presentaron cultivos positivos para Mycobacterium tuberculosis, y como  tuberculosis probable cuando la radiografía de tórax presentaba signos sugerentes de tuberculosis (linfadenopatía, patrón miliar, derrame pleural, signos de compresión o infiltración bronquial parenquimatosa) y el niño tenía por lo menos uno de los siguientes datos: PPD positiva, antecedentes de un contacto cercano con tuberculosis, pérdida de peso o falta de aumento de peso en el plazo de los tres meses anteriores, o un resultado positivo en el estudio directo de la baciloscopía.

Seleccionaron al azar a los niños con diagnóstico de tuberculosis confirmada o probable pero comenzaron con la administración de isoniacida o placebo solamente después de que hubiera acabado el tratamiento estándar para la tuberculosis. Se dieron a conocer los niños en los que se diagnosticó tuberculosis durante el estudio y fueron tratados pertinentemente.

Resultados

En el primer análisis realizado en el año 2003, de los 129 niños incluidos 13 de 61 murieron en el grupo placebo y 4 de 68 murieron en el grupo con isoniacida (p = 0,009).

En el segundo análisis realizado en el año 2004, de los 148 niños incluidos, 16 murieron en el grupo placebo y 5 en el  grupo con isoniacida (p < 0,001). Ambos análisis cumplieron con la regla de O'' Brien-Fleming para detener un estudio, que requiere una p < 0.01, por lo que el grupo de supervisión recomendó suspender el estudio en el grupo placebo. De los 277 niños que habían sido incluidos hasta ese momento, se pudieron analizar 263. De éstos, 132 fueron asignados al grupo con isoniacida (tres veces a la semana en 68 y diariamente en 64). La mediana del tiempo de seguimiento fue de 5,7 meses.

Cerca de la mitad de los pacientes fueron menores de 24 meses. El 88% de los niños eran sintomáticos (categoría clínica B o C). El porcentaje mediano de CD4 era del 20%. El 16% de los niños tenía antecedentes de tuberculosis. La PPD fue positiva en el 9%; estos niños habían recibido previamente profilaxis o tratamiento para tuberculosis. Al momento de la inclusión en el estudio, el 9% recibía HAART, mientras que el 22% comenzó HAART durante el mismo. El número de los niños que recibieron HAART durante el estudio fueron similares en ambos grupos.

Efecto sobre la mortalidad

La mortalidad (32 muertes en 263 niños, el 12%) fue más baja en el grupo con isoniacida que en el grupo placebo (8% vs. 16% respectivamente). La reducción en la mortalidad fue similar en los niños que recibieron isoniacida tres veces a la semana comparada con el tratamiento diario.

Se pudo determinar la causa de muerte de manera confiable en el 84% de los niños. La sepsis fue la causa en el 44%; el 31% tenía bacteriemia confirmada por cultivos. La mayoría de los cultivos fueron positivos para bacterias Gram negativas (Klebsiella pneumoniae, Acynetobacter, Citrobacter, K xanii, Enterobacterias ssp, Escherichia coli), también se aisló Staphylococcus aureus. Otras causas de muerte incluyeron neumonía (22%), gastroenteritis (9%), encefalopatía por HIV con depresión respiratoria y linfoma de Burkitt.

Incidencia de tuberculosis

La incidencia de los casos de tuberculosis confirmada o probable (18 casos en 263 niños, el 7%) fue más baja en el grupo con isoniacida que en el grupo placebo (4% vs. 10% respectivamente). El efecto protector de la isoniacida en la incidencia de la tuberculosis se observó en todas las categorías clínicas de la enfermedad en los niños mayores de 1 año y en ambos regímenes de la dosis. Hubo cinco casos de tuberculosis confirmada por cultivo que ocurrieron en el grupo placebo. Todos los Mycobacterium Tuberculosis aislados fueron sensibles a las drogas de uso habitual contra la tuberculosis incluyendo la isoniacida.

Toxicidad

La incidencia de toxicidad fue baja, el 4% en el grupo de isoniacida y 6,1% en el grupo placebo. Presentaron con mayor frecuencia alteraciones hematológicas, incluyendo neutropenia, trombocitopenia o anemia y aumentos de la ALT (esto último en el grupo placebo). Otras causas de las alteraciones hematológicas fueron infecciones, el uso de otras drogas, y la infección por HIV. Ningún niño requirió la discontinuación permanente de la droga en estudio. No se observó ninguna toxicidad cutánea o neurológica. Ninguna de estas toxicidades se presentó entre los niños que recibían HAART.

 

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