Las estatinas representan la primera línea de terapia para la reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) en pacientes con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular. Estas drogas se indican en millones de personas en todo el mundo, también en el contexto de prevención primaria, y se estima que el número de individuos tratados se incrementará con el tiempo. Numerosas investigaciones al respecto confirmaron los beneficios del tratamiento con estatinas; sin embargo, en la medida que aumentó su uso también surgió preocupación por los posibles efectos adversos asociados.
Los trabajos clínicos y la experiencia indican que, en general, las estatinas son drogas seguras y que tienen un muy bajo perfil de toxicidad. Sin embargo, en ocasiones inducen manifestaciones adversas que pueden ser fatales. Entre ellas cabe mencionar la miopatía grave (rabdomiolisis) que, a su vez, puede ser causa de insuficiencia renal aguda. En una minoría de individuos, las estatinas elevan los niveles de las transaminasas pero no existen indicios de que estos fármacos se asocien con el desarrollo de enfermedad hepática progresiva. Recientemente también se constató que las estatinas pueden originar proteinuria leve, quizá como consecuencia de la inhibición de la reabsorción en los túbulos proximales. Por el momento, esta alteración no parece acompañarse de lesión tubular o de mayor riesgo de progresión a enfermedad renal crónica.
Los efectos adversos de las estatinas tienden a estar relacionados con la dosis y, la mayoría de ellos -también la miopatía-, desaparecen cuando se interrumpe el tratamiento. Sólo en ocasiones, los pacientes con miopatía grave fallecen como consecuencia de la complicación. Entre 1997 y 2000, la Food and Drug Administration (FDA) registró 871 casos de miopatía grave asociada con estatinas, 38 de ellos fatales.
En la actualidad se dispone de 6 estatinas: fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina.
La información en conjunto sugiere que en pacientes con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, cuanto más baja la concentración de LDLc, mayor el beneficio, pero para lograr este objetivo en general es necesario utilizar dosis elevadas de estos fármacos, fenómeno que se limita por la toxicidad. El hecho se complicó aún más en 2001 cuando la cerivastatina se retiró del mercado. Esta droga es una de las estatinas más potentes y por motivos que aún no se comprenden con precisión se asoció con un riesgo excesivamente elevado de miopatía y de insuficiencia renal aguda, aun cuando las dosis empleadas fueron intermedias en términos de descenso del LDLc, en comparación con otras estatinas. Lamentablemente, la identificación de este problema motivó que muchos pacientes también interrumpieran el tratamiento con otras estatinas, indudablemente más seguras.
Para ese entonces, la American Heart Association, el American College of Cardiology y el National Heart, Lung and Blood Institute establecieron pautas en relación con la seguridad de las estatinas en la práctica médica. En este contexto, todas las organizaciones coinciden en que el hecho más importante es identificar los pacientes con más riesgo de presentar efectos adversos al ser tratados con estatinas. Por ejemplo, entre las situaciones que elevan el riesgo de miopatía cabe considerar la edad avanzada (más de 80 años), el sexo femenino, la presencia de otras enfermedades (en especial, diabetes y fundamentalmente si es de origen renal), las etapas perioperatorias, los tratamientos con múltiples fármacos (entre ellos gemfibrozil, ciclosporina, antifúngicos azólicos; antibióticos macrólidos -eritromicina y claritromicina-; inhibidores de la proteasa; algunos antidepresivos como nefazodona y verapamilo), consumo de cantidades elevadas de jugo de pomelo y abuso de alcohol. Cuando se cumplen estas recomendaciones, el riesgo de miopatía grave en asociación con el uso de estatinas se reduce de manera sustancial.
Desde que la cerivastatina se eliminó del mercado, la FDA aprobó una nueva estatina: rosuvastatina. En estudios en fase III, 80 mg de rosuvastatina se asociaron con un índice sustancialmente alto de miopatía grave; por tal motivo se evaluaron 11 000 pacientes adicionales y se concluyó que la droga, en dosis de 10 a 40 mg, no se asocia con mayor riesgo de la toxicidad muscular respecto de otras estatinas.
En marzo de 2004, el doctor Wolfe -director del Health Research Group of Public Citizen- solicitó a la FDA el retiro de rosuvastatina del mercado por la supuesta relación con mayor riesgo de miopatía, insuficiencia renal y otras formas de daño renal. Un año después, la FDA negó la petición luego de evaluar en forma minuciosa la información disponible. El organismo concluyó señalando que todos los datos al respecto a partir de estudios preclínicos, estudios realizados antes de la comercialización y ensayos en fase IV indican que el uso de rosuvastatina no se acompaña de mayor riesgo de toxicidad muscular ni renal. Los puntos destacables de la respuesta de la FDA son los siguientes:
1) Antes de la aprobación de la droga, 12 000 pacientes recibieron 5 a 80 mg; más de 4 000 recibieron 40 mg. Sólo se registró un caso de miopatía grave entre 11 000 tratados con 10 a 40 mg, una frecuencia menor a la registrada en otros estudios, por ejemplo en el Heart Protection Study con simvastatina.
2) En los estudios en fase IV (poscomercialización) sólo se produjeron 2 casos de miopatía importante entre 17 800 tratados con 5 a 40 mg. Este índice de 0.01% se encuentra en el espectro observado con otras drogas de esta clase. De nuevo no existieron indicios de mayor toxicidad asociada con rosuvastatina.
3) Durante los primeros 6 meses luego de la aprobación se registraron 2 casos de miopatía grave, en alrededor de 763 000 prescripciones, cifra que corresponde a un índice de 0.3 por 100 000, ligeramente más alto al de 0.06 encontrado con atorvastatina pero inferior a 15.2 por 100 000 observado con cerivastatina en dosis de 0.8 mg. Otros estudios posteriores en poblaciones más amplias encontraron una incidencia de 0.43 por 100 000 prescripciones de rosuvastatina.
La FDA concluyó afirmando que la toxicidad relacionada con rosuvastatina es comparable a la que se registra con otras estatinas. Por su parte, la FDA constató varias limitaciones en relación a la consideración del Adverse Event Reporting System (AERS), por ejemplo, incertidumbre acerca del número real de episodios y del índice de eventos con las diferentes drogas. Tampoco pudo conocerse con precisión la relación entre las prescripciones y el número de pacientes tratados y la duración del tratamiento, y se dificultó el establecimiento de la causalidad, dado que en la mayoría de los casos los pacientes también presentaron otras situaciones que elevan el riesgo de miopatía. La presencia de factores de confusión no se refiere de manera correcta en la mayoría de los estudios.
4) En términos de toxicidad renal, la FDA considera que debe distinguirse la insuficiencia renal aguda asociada con miopatía y la proteinuria, aparentemente transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No existe ningún indicio de que rosuvastatina acompañe la insuficiencia renal aguda fuera del contexto de miopatía. La proteinuria tubular tampoco se asociaría con daño renal y, por el momento, este tipo de complicación se considera benigna.
5) Los trabajos poscomercialización demostraron que los pacientes asiáticos-americanos presentan niveles plasmáticos de la droga más elevados que el resto de la población.
Más recientemente, Alsheikh-Ali y colaboradores evaluaron nuevamente los registros de efectos adversos de la FDA y brindaron una interpretación distinta. A pesar de las limitaciones al considerar los AERS, los autores expresan preocupación por la tendencia a más casos de miopatía grave en comparación con otras estatinas y quizá por mayor frecuencia de proteinuria. Al combinar todas las manifestaciones no deseadas en un punto final de evaluación -miopatía, insuficiencia renal y proteinuria-, los autores encontraron que rosuvastatina se asocia con una toxicidad significativamente más alta respecto de otras estatinas. Sin embargo, cuando se realiza un análisis de estas características deben considerarse varios puntos. Por ejemplo, ¿es válido interpretar en forma conjunta la frecuencia de miopatía grave con una forma aparentemente benigna de proteinuria?
En segundo lugar, las diferencias, aun cuando son estadísticamente significativas, ¿tienen verdadera influencia clínica? Por último y en virtud de las limitaciones inherentes a los AERS, ¿son suficientes los datos para concluir que otras estatinas son más seguras que rosuvastatina?
Sin duda los efectos adversos, tal como se publican o comunican, son útiles para identificar señales de toxicidad farmacológica pero tienen mucha menos aplicabilidad para cuantificar el riesgo relativo de drogas diferentes de la misma clase. En particular, otro punto problemático es el análisis conjunto de puntos distintos de evaluación.
En conclusión, en virtud de la información disponible a la fecha, el autor de esta investigación considera que la toxicidad por rosuvastatina está indudablemente muy por debajo de la observada con cerivastatina. El índice absoluto de miopatía grave en relación con rosuvastatina es muy bajo, al igual que con otras estatinas, y cuando se presenta esta complicación suele observarse en pacientes con otros factores de riesgo de daño muscular.
Por lo tanto, el riesgo puede reducirse de manera sustancial si se tienen en cuenta las recomendaciones vigentes en este sentido.
La elección de la droga y de la dosis debe basarse en varios factores, entre ellos, el nivel ideal de LDLc, el costo y las interacciones farmacológicas. Además, los profesionales deben conocer ampliamente el perfil de seguridad de las drogas y analizar la relación riesgo-beneficio en cada paciente. El agente elegido debe indicarse en la dosis recomendada. En términos generales, las estatinas son fármacos seguros que reducen en forma considerable el riesgo de eventos cardiovasculares. No obstante, tal como ocurre con cualquier otro fármaco, se asocian con efectos adversos y, por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se los emplea en poblaciones particulares de riesgo.