En particular de rosuvastatina | 05 JUL 06

Seguridad de estatinas

Las estatinas en general y la rosuvastatina en particular son drogas seguras que se asocian con reducción importante de la incidencia de eventos cardiovasculares.

Las estatinas representan la primera línea de terapia para la reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) en pacientes con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular. Estas drogas se indican en millones de personas en todo el mundo, también en el contexto de prevención primaria, y se estima que el número de individuos tratados se incrementará con el tiempo. Numerosas investigaciones al respecto confirmaron los beneficios del tratamiento con estatinas; sin embargo, en la medida que aumentó su uso también surgió preocupación por los posibles efectos adversos asociados.

Los trabajos clínicos y la experiencia indican que, en general, las estatinas son drogas seguras y que tienen un muy bajo perfil de toxicidad. Sin embargo, en ocasiones inducen manifestaciones adversas que pueden ser fatales. Entre ellas cabe mencionar la miopatía grave (rabdomiolisis) que, a su vez, puede ser causa de insuficiencia renal aguda. En una minoría de individuos, las estatinas elevan los niveles de las transaminasas pero no existen indicios de que estos fármacos se asocien con el desarrollo de enfermedad hepática progresiva. Recientemente también se constató que las estatinas pueden originar proteinuria leve, quizá como consecuencia de la inhibición de la reabsorción en los túbulos proximales. Por el momento, esta alteración no parece acompañarse de lesión tubular o de mayor riesgo de progresión a enfermedad renal crónica.

Los efectos adversos de las estatinas tienden a estar relacionados con la dosis y, la mayoría de ellos -también la miopatía-, desaparecen cuando se interrumpe el tratamiento. Sólo en ocasiones, los pacientes con miopatía grave fallecen como consecuencia de la complicación. Entre 1997 y 2000, la Food and Drug Administration (FDA) registró 871 casos de miopatía grave asociada con estatinas, 38 de ellos fatales.

En la actualidad se dispone de 6 estatinas: fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina.

La información en conjunto sugiere que en pacientes con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, cuanto más baja la concentración de LDLc, mayor el beneficio, pero para lograr este objetivo en general es necesario utilizar dosis elevadas de estos fármacos, fenómeno que se limita por la toxicidad. El hecho se complicó aún más en 2001 cuando la cerivastatina se retiró del mercado. Esta droga es una de las estatinas más potentes y por motivos que aún no se comprenden con precisión se asoció con un riesgo excesivamente elevado de miopatía y de insuficiencia renal aguda, aun cuando las dosis empleadas fueron intermedias en términos de descenso del LDLc, en comparación con otras estatinas. Lamentablemente, la identificación de este problema motivó que muchos pacientes también interrumpieran el tratamiento con otras estatinas, indudablemente más seguras.

Para ese entonces, la American Heart Association, el American College of Cardiology y el National Heart, Lung and Blood Institute establecieron pautas en relación con la seguridad de las estatinas en la práctica médica. En este contexto, todas las organizaciones coinciden en que el hecho más importante es identificar los pacientes con más riesgo de presentar efectos adversos al ser tratados con estatinas. Por ejemplo, entre las situaciones que elevan el riesgo de miopatía cabe considerar la edad avanzada (más de 80 años), el sexo femenino, la presencia de otras enfermedades (en especial, diabetes y fundamentalmente si es de origen renal), las etapas perioperatorias, los tratamientos con múltiples fármacos (entre ellos gemfibrozil, ciclosporina, antifúngicos azólicos; antibióticos macrólidos -eritromicina y claritromicina-; inhibidores de la proteasa; algunos antidepresivos como nefazodona y verapamilo), consumo de cantidades elevadas de jugo de pomelo y abuso de alcohol. Cuando se cumplen estas recomendaciones, el riesgo de miopatía grave en asociación con el uso de estatinas se reduce de manera sustancial.

Desde que la cerivastatina se eliminó del mercado, la FDA aprobó una nueva estatina: rosuvastatina. En estudios en fase III, 80 mg de rosuvastatina se asociaron con un índice sustancialmente alto de miopatía grave; por tal motivo se evaluaron 11 000 pacientes adicionales y se concluyó que la droga, en dosis de 10 a 40 mg, no se asocia con mayor riesgo de la toxicidad muscular respecto de otras estatinas.

En marzo de 2004, el doctor Wolfe -director del Health Research Group of Public Citizen- solicitó a la FDA el retiro de rosuvastatina del mercado por la supuesta relación con mayor riesgo de miopatía, insuficiencia renal y otras formas de daño renal. Un año después, la FDA negó la petición luego de evaluar en forma minuciosa la información disponible. El organismo concluyó señalando que todos los datos al respecto a partir de estudios preclínicos, estudios realizados antes de la comercialización y ensayos en fase IV indican que el uso de rosuvastatina no se acompaña de mayor riesgo de toxicidad muscular ni renal. Los puntos destacables de la respuesta de la FDA son los siguientes:

1) Antes de la aprobación de la droga, 12 000 pacientes recibieron 5 a 80 mg; más de 4 000 recibieron 40 mg. Sólo se registró un caso de miopatía grave entre 11 000 tratados con 10 a 40 mg, una frecuencia menor a la registrada en otros estudios, por ejemplo en el Heart Protection Study con simvastatina.

2) En los estudios en fase IV (poscomercialización) sólo se produjeron 2 casos de miopatía importante entre 17 800 tratados con 5 a 40 mg. Este índice de 0.01% se encuentra en el espectro observado con otras drogas de esta clase. De nuevo no existieron indicios de mayor toxicidad asociada con rosuvastatina.

3) Durante los primeros 6 meses luego de la aprobación se registraron 2 casos de miopatía grave, en alrededor de 763 000 prescripciones, cifra que corresponde a un índice de 0.3 por 100 000, ligeramente más alto al de 0.06 encontrado con atorvastatina pero inferior a 15.2 por 100 000 observado con cerivastatina en dosis de 0.8 mg. Otros estudios posteriores en poblaciones más amplias encontraron una incidencia de 0.43 por 100 000 prescripciones de rosuvastatina.

 

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