Eficacia y tolerancia de la caspofungina | 06 JUL 05

Tratamiento antifúngico empírico de pacientes neutropénicos febriles

La caspofungina brinda una opción nueva para el tratamiento antifúngico empírico en pacientes neutropénicos febriles.
Autor: Dres. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, Maertens JA, Baden LR Fuente: Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-402.
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Bibliografía
Desarrollo

Las infecciones fúngicas son una causa importante de enfermedad y muerte en los pacientes con neutropenia tratados con quimioterapia por cáncer o que van a ser sometidos a un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. La fiebre persistente en pacientes con neutropenia que están recibiendo antibióticos de amplio espectro puede ser el único signo de infección fúngica invasiva.

La amfotericina B y sus formulaciones lipídicas como así los triazoles (fluconazol, itraconazol y voriconazol) han sido estudiados como agentes antifúngicos empíricos en pacientes con fiebre persistente y neutropenia. Sin embargo, estos agentes pueden ir acompañados por toxicidad e interacciones farmacológicas adversas y tienen un espectro de actividad limitado, biodisponibilidad irregular, farmacocinética imprevisible y eficacia limitada. Por lo tanto, existe una necesidad enorme de clases nuevas de agentes antifúngicos para ser usados en forma empírica en pacientes con fiebre persistente y neutropenia.

Las equinocandinas son una clase relativamente nueva de agentes angifúngicos que inhiben de manera no competitiva la síntesis de 1,2-D-glucano de la pared celular. La caspofungina posee actividad contra las especies cándida y aspergillus habiéndose comprobado  en el tratamiento primario de la candidiasis esofágica, la candidemia y otras infecciones candidiásicas (abscesos intraabdominales, peritonitis e infecciones del espacio pleural) y en el tratamiento de la aspergilosis invasiva refractaria o intolerante a otros tratamientos antifúngicos.

Métodos

Por lo tanto, los autores del trabajo han investigado la eficacia y seguridad de la caspofungina, comparándola con las de la amfotericina B liposomal en el tratamiento empírico de los pacientes con fiebre persistente y neutropenia. En el estudio se incorporaron pacientes que fueron estratificados de acuerdo con el riesgo (elevado o bajo) y si habían recibido previamente (o no) profilaxis antifúngica. Estos pacientes, de 16 años o más, eran provenientes de 116 centros de 26 países, entre enero de 2000 y agosto de 2002.  que el resultado era positivo cuando se cumplieran todos los componentes de las cinco partes que constituían el punto final.

Resultados

La eficacia fue evaluada en 1095 pacientes (556 del grupo tratado con caspofungina y 539 del grupo que recibió amfotericina B liposomal). Luego del ajuste por estratos, las tasas de resultados buenos generales fueron de 33,9% para la caspofungina y 33,7% para la amfotericina B liposomal (5,6 a 6%), cumpliendo con los criterios estadísticos de la no inferioridad de la caspofungina (The European Organization for Research and Treatment of Cancer and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group). Entre los pacientes con ya sufrían infecciones fúngicas al comenzar el estudio, una mayor proporción de los tratados con caspofungina tuvieron un resultado satisfactorio (51,9% vs 25,9%).

La proporción de pacientes que supervivieron al menos siete días después del tratamiento fue mayor en el grupo caspofungina (92,6% vs 89,2%). La suspensión prematura del estudio ocurrió con menos frecuencia en el grupo caspofungina que en el grupo amfotericina B (10,3% vs 14,5%). Las tasas de aparición de infecciones fúngicas y la resolución de la fiebre durante la neutropenia fueron similares en los dos grupos. Menor cantidad de pacientes recibió caspofungina tuvieron un efecto nefrotóxico (2,6% vs 11,5%), un cuadro relacionado con la infusión (35,1% vs 51,6%) o un efecto adverso relacionado con el fármaco o suspensión del tratamiento debido a efectos adversos relacionados con el fármaco.

Discusión

Este trabajo comparativo, dicen los autores, realizado en más de 1100 pacientes con neutropenia, demostró que la caspofungina fue una alternativa confiable a la amfotericina B liposomal como tratamiento empírico, y ofreció ventajas de seguridad, mejor supervivencia y mejores tasas de respuesta en los pacientes con infecciones fúngicas invasivas. Por lo tanto, dicen, se demostró que la equinocandina tiene una eficacia como tratamiento antifúngico empírico en pacientes con fiebre persistente y neutropenia. Participaron más de 100 centros, lo que permitió que el estudio poblacional refleje una población ampliada de pacientes en Norteamérica y Europa. Por otra parte, agregan los investigadores, el comité participante, compuesto por dos de los autores y un especialista en enfermedades infecciosas, clasificó a todas las infecciones fúngicas invasivas de acuerdo con los nuevos criterios internacionales. Esto permitió hacer una interpretación en todo el mundo de los datos provenientes de pacientes adultos. Los pacientes menores de 16 años no participaron. Dado que la farmacocinética plasmática de la caspofungina en niños difiere de la de los adultos, se requiere más investigación en este campo.

El estudio es diferente de los trabajos previos sobre tratamiento antifúngico empírico en que demuestra la mejoría de la supervivencia y de la evolución de las infecciones fúngicas basales y en que pone énfasis en los pacientes con leucemia aguda. La naturaleza de alto riesgo de esta población en estudio se ve reflejada por la designación de aproximadamente 25% de los pacientes (más del 70% de los cuales tenían leucemia aguda) como pacientes de alto riesgo y por la duración media del tratamiento de 10 a 11 días. Los pacientes con infecciones en curso fueron un grupo con un riesgo particularmente elevado, comparado con la población general del estudio. El número de pacientes clasificados como de alto riesgo fue mayor entre los pacientes que tenían infecciones en curso.
 
La elección de la dosis de amfotericina B liposomal (3 mg/kg) se basó en la dosis de ese fármaco aprobada por la FDA para el tratamiento empírico antifúngico en pacientes con fiebre persistente y neutropenia. Esta dosis fue también utilizada para comparar con voriconazol y formulaciones lipídicas de amfotericina B en otros estudios aleatorizados.

Que la caspofungina, una equinocandina, se asocie con una respuesta general similar a la brindada por la formulación lipídica de la amfotericina B representa una base para la comprensión de la eficacia antifúngica comparativa. La amfotericina B liposomal es mejor tolerada que la amfotericina B convencional y es considerada por muchos como la formulación más apropiada para la comparación. Sin embargo, la caspofungina fue similar desde el punto de vista del buen resultado general  cuando se evaluó de acuerdo con criterios definidos con rigurosidad. Por otra parte, los resultados de este estudio echaron luz sobre las propiedades de la caspofungina. Que la caspofungina fuera activa en el tratamiento de las infecciones fúngicas basales (incluyendo la aspergilosis pulmonar) y la candidemia es un hallazgo que coincide con su eficacia en el tratamiento primario de la candidemia y otras infecciones candidiásicas profundas y en el tratamiento de salvataje de la aspergilosis invasiva en pacientes que no respondieron a la amfotericina B. Los datos experimentales también demostraron la actividad in vitro e in vivo de la caspofungina contra Candida albicans y muchas especias Candida diferentes de C. albicans y en los modelos animales de aspergilosis invasiva. La caspofungina es fungicida contra las células de crecimiento activo de Aspergillus fumigatus. Los pacientes con infecciones en curso fueron un grupo de un riesgo particularmente elevado comparado con la población en estudio general, con intención de tratar. El perfil de seguridad y tolerancia mejorados de la caspofungina también permitió que más pacientes continúen recibiendo el tratamiento durante el estudio. Las mayores tasas de toxicidad renal y relacionadas con la infusión asociadas con la amfotericina B liposomal puede agregar una carga adicional en los pacientes cuya condición está todavía comprometida. Por lo tanto, el resultado obtenido con la caspofungina puede estar relacionado con su eficacia antifúngica pero también con su perfil de seguridad.

Conclusiones

Los autores afirman que la caspofungina fue tan eficaz como la amfotericina B liposomal en pacientes con fiebre persistente y neutropenia y que, en general, fue mejor tolerada que la amfotericina. Por lo tanto, los autores concluyen que la caspofungina brinda una opción nueva para el tratamiento antifúngico empírico en esos pacientes.

 

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