Ezetimibe: un inhibidor de la absorción de colesterol

La evidencia indica que los niveles elevados del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y de triglicéridos (TGC), así como los bajos niveles del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) aumentan el riesgo de enfermedad coronaria. El LDLc y el HDLc están incluidos en los principales sistemas de clasificación de riesgo. El colesterol plasmático proviene de la biosíntesis en hígado y tejidos periféricos y de la captación intestinal. Las principales fuentes de colesterol intestinal disponibles para su absorción provienen de la dieta y de la secreción biliar. Entre 50% y 70% del colesterol intestinal es absorbido y el resto es eliminado.

El tratamiento con estatinas altera la biosíntesis de colesterol, y estas drogas constituyen en la actualidad la base terapéutica de la enfermedad aterosclerótica. Sin embargo, en el 50% de los pacientes no se alcanzan los objetivos terapéuticos en cuanto a la reducción del LDLc. El fenómeno podría deberse, al menos en parte, al empleo de dosis inadecuadas. No obstante, el tratamiento con dosis mayores podría estar asociado con el incremento de los efectos adversos. Debido a que la monoterapia con una estatina puede ser insuficiente o inapropiada se necesitan nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con hipercolesterolemia. El ezetimibe es el primero de una nueva clase de ihibidores de la absorción de colesterol, las 2-azetidionas.  La droga bloquea eficazmente la absorción intestinal del colesterol sin interferir con la absorción de TGC y vitaminas liposolubles.  En la presente experiencia los autores analizan los resultados preclínicos y clínicos de experiencias que investigaron el papel del ezetimibe en el tratamiento de la hipercolesterolemia.

Farmacodinamia

Estudios recientes demostraron que el metabolito primario del ezetimibe, el glucurónido SCH60663, también es un potente inhibidor de la absorción de colesterol. Luego de su administración oral el ezetimibe es rápidamente glucuronidado en el intestino. El metabolito se localiza en el ribete en cepillo de los enterocitos del intestino delgado, en donde impide la captación de colesterol mediante la inhibición de un transportador.  La droga glucuronidada es transportada repetidamente a este lugar de acción mediante la recirculación enterohepática.  El tratamiento con 10 mg diarios durante 2 semanas redujo la absorción del colesterol en un 54% en pacientes con hipercolesterolemia, aunque se produjo un aumento compensatorio en la síntesis endógena. Sin embargo, disminuyó los niveles de colesterol total y de LDLc en un 13% y 22%, respectivamente, y los de fitoesteroles en hasta el 48%. La evidencia indica que los efectos del ezetimibe se producen antes de que el colesterol interaccione con la enzima acilcoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) del enterocito. Cabe destacar que el agente no afecta a los transportadores intestinales de ácidos biliares, glucosa, oligopéptidos, alanina y ácidos grasos. La administración de 0.1 mg/kg/día de ezetimibe redujo los niveles de colesterol plasmático de 294 a 150 mg/dl después de 20 días de administración a monos alimentados con una dieta rica en colesterol. El LDLc también disminuyó de manera dependiente de la dosis sin afectar los niveles de HDLc.

En conejos con hipercolesterolemia, la dosis de 0.5 mg/kg disminuyó la concentración de colesterol plasmático en un 67%; las reducciones se produjeron principalmente en las LDL y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). En hámsteres obesos con hiperinsulinemia alimentados con ua dieta rica en grasas, la administración de 1 mg/kg/d por 84 días no afectó el peso ni los niveles de insulina y leptina, aunque sí eliminó la hipercolesterolemia y la hiperlipidemia del modelo. La terapia disminuyó los niveles de LDLc y normalizó los del colesterol asociado a VLDL y de TGC. Además, eliminó por completo la acumulación hepática de colesteril éster y de colesterol libre inducida por la dieta rica en grasa.
Por otra parte, un estudio en perros demostró la actividad hipocolesterolémica sinérgica del ezetimibe en combinación con las estatinas, a pesar de los distintos patrones metabólicos diferentes de los agentes. Asimismo, la combinación de ezetimibe con fenofibrato en pacientes con hipercolesterolemia primaria redujo notablemente los niveles de LDLc y TGC. Por último, experiencias en modelos animales demostraron que el ezetimibe puede inhibir la aterogénesis.

Farmacocinética

Los estudios de la farmacocinética evaluaron principalmente las dosis de 5, 10 y 20 mg diarios. En voluntarios sanos que recibieron 5, 10 o 20 mg de ezetimibe, la concentración máxima aumentó linealmente con la dosis. Otra experiencia reveló que ni los alimentos ni el contenido de grasa afectaron la biodisponibilidad del fármaco. Después de la administración de 20 mg a 8 hombres sanos, la concentración máxima ascendió a 5.2 µg/l a las 9.9 horas. Posteriormente las concentraciones de droga conjugada y no conjugada disminuyeron rápidamente para aumentar en varios ciclos, fenómeno compatible con la recirculación enterohepática. Luego las concentraciones descendieron lentamente, fueron cuantificables a las 48 horas. La concentración máxima del metabolito principal fue 10 veces mayor que la del ezetimibe. El área bajo la curva de concentración y tiempo del ezetimibe y su metabolito alcanzó los 86 y 636 µg.h/l, respectivamente.

Por otra parte, luego de recolectar la información de varios estudios clínicos de fase I, el perfil farmacocinetico del ezetimibe total (10 o 20 mg diarios) fue caracterizado utilizando un modelo bicompartimental. La cantidad de ezetimibe reciclado en el compartimiento central varió entre 17% y 20% de la cantidad total absorbida y fue independiente del volumen de distribución.  La vida media de absorción fue de 0.5 a 0.8 horas.
Luego de la administración de una y varias dosis, respectivamente, la concentración máxima alcanzó los 74 y 131 µg/l después