Determinantes moleculares | 29 OCT 03

Hipertrofia miocárdica e insuficiencia cardíaca

Este artículo describe las vías moleculares que conducen a la hipertrofia fisiológica y patológica del ventrículo izquierdo
Autor/a: Dres. Lips DJ, deWindt LJ, van Kraaij DJ, Doevendans PA Fuente: Department of Cardiology, Academic Hospital Maastricht, P. Debyelaan, Maastricht, The Netherlands. Eur Heart J. 2003 May;24(10):883-96.
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Estado actual de las investigaciones moleculares
Estado actual de las investigaciones moleculares

La hipertrofia es iniciada y mantenida por diversos factores como:

- péptidos vasoactivos

- péptidos de factores de crecimiento

- hormonas y neurotransmisores: ET-1, agonistas adrenérgicos a-1,  Ang-II, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento de la insulina (IGF) y cardiotrofina

- factor natriurético auricular

Estos factores estimulan cascadas de señales celulares que inician el programa de hipertrofia.

La mayoría de los agonistas se unen a los receptores acoplados a la proteína G. En el escalón siguiente de estos receptores se encuentran las proteínas quinasas (PKs), siendo la más importante la PKC que a su vez activa el sistema de las proteínas quinasas mitógeno activadas (MAPK). Según que tipo de MAPK sea activada se estimularán fenotipos diferentes (compensadores o de mala adaptación del ventrículo izquierdo). Por ejemplo la activación de las JNK y p38-MPAK están aumentadas en la mala adaptación de la hipertrofia y la insuficiencia cardíaca.

Manejo del calcio intracelular

La regulación de captación del calcio por el retículo sarcoplasmático está disminuida en el miocito hipertrófico por disminución de la ATPasa responsable de esta función (SERCA). La SERCA por lo tanto bombea el calcio desde el citosol al retículo sarcoplasmático y en la hipertrofia cardíaca esta función es inhibida por una proteína llamada fosfolamban que se une a la SERCA e impide su función.

Apoptosis

La exposición crónica a las catecolaminas ejerce toxicidad en el miocardio mediante fenómenos proapoptóticos a través del receptor b-1 adrenérgico. Además, las vías del receptor tipo 1 de la Ang II, el óxido nítrico y los péptidos natriuréticos, participan en la inducción de apoptosis mientras que los receptores adrenérgicos a-1 y b-2 y los receptores tipo A de ET-1 y el gp130 activador de citoquinas son antiapoptóticos.
El inicio de la apoptosis está asociado con la activación de varias cascadas como la del citocromo c que es liberado fuera de la mitocondria y las caspasas que tienen acción proteolítica.
La apoptosis tiene participación en la fisiopatología de la hipertrofia con mala adaptación y en la insuficiencia cardíaca aunque este papel no está bien establecido.

Fibrosis

Las fibras de colágeno extracelular funcionan como estructura de sostén del ventrículo. La acumulación exagerada de matriz extracelular compromete la rigidez del miocardio y reduce su elasticidad conduciendo a la disfunción sistólica y diastólica. Existe suficiente evidencia de que el sistema RAAS ejerce una actividad autocrina y paracrina en el proceso de fibrosis. En este aspecto la aldosterona promueve la acumulación de colágeno intersticial. Esta hormona promueve la reabsorción de sodio en el túbulo distal del nefrón a expensas del potasio. La secreción de aldosterona es controlada en forma negativa por las hormonas que eliminan la sal como el péptido natriurético y la dopamina. Se ha propuesto el mecanismo de un aumento de regulación de los receptores AT-1 de la Ang II que son blancos de la aldosterona. La Ang II induce la proliferación de fibroblastos, la síntesis y secreción de moléculas de adhesión y las proteínas de la matriz extracelular, así como la expresión de los receptores de adhesión de las integrinas. La habilidad de la Ang II de inducir la síntesis de colágeno parecería estar mediada por el TGF-b1 que está muy aumentado en el infarto de miocardio.

Los antagonistas de los receptores tipo I y II de la Ang II o la espirolonactona que compite con la aldosterona, anulan completamente el fenómeno de depósito de colágeno.
Este depósito de colágeno es en parte responsable del desarrollo de arritmias por mecanismos de reentrada a través del tejido cicatricial luego de la despolarización. La alteración del metabolismo del calcio también contribuye a la formación de arritmias.

Conclusiones

El futuro terapéutico y preventivo de la hipertrofia cardíaca con mala adaptación dependerá en gran parte en el bloqueo de las vías moleculares que promueven la apoptosis y fibrosis del miocardio. Gran parte de esto se ha logrado con la incorporación de los inhibidores de la ECA y los b-bloqueadores.

 

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