Hiperplasia suprarrenal congénita

Introducción

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) clásica debido a deficiencia de 21-hidroxilasa es la causa más común de insuficiencia suprarrenal primaria en niños. La 21-hidroxilasa es una enzima clave en la vía de biosíntesis esteroidogénica que convierte el colesterol en cortisol y aldosterona en la corteza suprarrenal.

El cortisol es una hormona importante que aumenta la glucemia al tiempo que mejora la utilización de glucosa por el cerebro, regula el metabolismo y maneja la respuesta inmune. La disminución de la producción de cortisol inherente a los pacientes con HSC se asocia con un aumento posterior de la secreción de corticotropina por la hipófisis. Este aumento en la secreción de corticotropina da como resultado la acumulación de moléculas precursoras de esteroides biosintéticos proximales a la formación de 21-hidroxilasa, como 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Estos precursores de esteroides en exceso luego son desviados hacia la vía de biosíntesis de andrógenos en la glándula suprarrenal, lo que resulta en hiperandrogenismo.

Además, estudios recientes han demostrado que los pacientes con HSC tienen niveles bajos de epinefrina circulante en respuesta al estrés, sugiriendo la presencia de una disfunción de la médula suprarrenal en la patología de la enfermedad por HSC.¹

Existen varias formas de HSC debido a deficiencia de 21-hidroxilasa: la HSC clásica grave perdedora de sal (PS) o virilizante simple (VS), así como la HSC leve, no clásica. La gravedad de la HSC se puede atribuir directamente al nivel de funcionalidad de la enzima en cada forma. La HSC-PS tiene menos de 1% de actividad enzimática residual, la HSC-VS tiene aproximadamente 1% a 3%, y la forma leve y no clásica de HSC tiene del 20% al 60%.^2,3,4

Existe una frecuencia general de HSC clásica de 1 cada 15.000 nacidos vivos.^5,6,7 Sin embargo, hay mucha menor prevalencia de HSC clásica en poblaciones negras y asiáticas.⁸ La forma leve y no clásica de HSC tiene una mayor prevalencia general, con 1 de cada 200 a 1.000 personas afectadas, y una mayor prevalencia en individuos de origen hispano, ascendencia judía yugoslava y asquenazí.^8,9

TIPOS RAROS DE hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)

Dos tipos raros de deficiencia enzimática que pueden provocar HSC incluyen la deficiencia de 11β-hidroxilasa y de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3b-HSD).

La deficiencia de 11β-hidroxilasa explica sólo aproximadamente del 5% al 8% de los casos de HSC y afecta la vía esteroidogénica después del paso de 21-hidroxilasa, previniendo la conversión de corticosterona en aldosterona, y de 11-desoxicortisol en cortisol, en la corteza suprarrenal. Esto entonces produce un exceso de andrógenos y una deficiencia de aldosterona y cortisol en la población afectada por HSC. Sin embargo, los pacientes no requieren reemplazo de mineralocorticoides debido a la acción mineralocorticoide del precursor esteroide desoxicorticosterona.

La deficiencia de 3β-HSD afecta la vía anterior al paso de la 21-hidroxilasa, afectando la conversión de pregnenolona en progesterona y de 17-hidroxipregnenolona en 17-OHP, lo que produce deficiencias de cortisol y aldosterona. La deficiencia de 3β-HSD puede afectar la producción de andrógenos.^10,11

La deficiencia de 11β-hidroxilasa afecta aproximadamente a 1 cada 100.000 a 200.000 nacidos vivos.^12,13 La deficiencia de 3β-HSD es aún menos común, con una prevalencia exacta desconocida pero que representaría menos de 1 cada 1.000.000 de nacimientos.¹⁴

PRESENTACIÓN CLÍNICA

La HSC clásica suele presentarse durante el período neonatal, siendo detectada en el cribado neonatal y/o por genitales atípicos en las niñas.

En los Estados Unidos, la HSC clásica es comúnmente detectada en las pruebas de detección neonatal exigidas por el estado por los altos niveles de 17-OHP. Antes del inicio de las pruebas de detección neonatal, los varones con HSC clásica no serían identificados hasta que presentaran signos de insuficiencia suprarrenal, como retraso del crecimiento, mala alimentación, deshidratación, vómitos, diarrea, hiperpigmentación y electrolitos anormales (ej., hiponatremia, hiperkalemia). Estos signos generalmente se desarrollan dentro de las primeras 2 semanas después del nacimiento, con las deficiencias de glucocorticoides y de mineralocorticoides precipitando una crisis suprarrenal perdedora de sal.

Las mujeres con HSC clásica pueden identificarse por diversos grados de virilización de los genitales externos. En casos muy graves, las pacientes femeninas pueden ser identificadas erróneamente al nacer como varones. Es fundamental que los pediatras examinen de cerca los genitales del recién nacido para determinar el sexo correcto, y deben sospechar que la paciente podría ser una mujer 46XX con HSC si hay un varón con criptorquidia bilateral. Un cariotipo adicional podría confirmar el sexo cromosómico del recién nacido.

Los pacientes con la forma leve, de aparición tardía y no clásica de HSC normalmente se presentarán más tarde en la niñez y a través de la edad adulta. Los pacientes con HSC no clásica tienen un espectro mucho más amplio de presentación basado en la virilización y la edad. La presentación en la edad escolar generalmente incluye signos de pubarca prematura (ej., acné severo, vello axilar y/o púbico, olor corporal de adulto, aceleración del crecimiento). En la adolescencia, las mujeres pueden presentar irregularidades menstruales, acné e hirsutismo. Es mucho más difícil identificar clínicamente a los hombres con HSC no clásica.

DIAGNÓSTICO

Detección en recién nacidos

El cribado neonatal de HSC es un método eficaz para detectar recién nacidos con HSC clásica.¹⁵

Un diagnóstico precoz de HSC puede prevenir las crisis suprarrenales perdedoras de sal y, por lo tanto, disminuir la mortalidad neonatal. El cribado de HSC en neonatos mide la concentración de 17-OHP, el principal precursor esteroide que se acumula debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa. Los niveles de 17-OHP se miden en una muestra de papel de filtro con una gota de sangre obtenida mediante punción del talón del recién nacido poco después del nacimiento.¹⁶

Las muestras de sangre deben ser recolectadas 24 horas después del nacimiento para evitar tasas de falsos positivos debido a la variación en los niveles de 17-OHP en los recién nacidos. También, los bebés prematuros pueden presentar niveles falsamente elevados de 17-OHP. Se puede extraer suero confirmatorio para 17-OHP con fines diagnósticos y reevaluar muestras dudosas.¹⁶

El momento en el que se recoge la muestra para el cribado neonatal es crucial para detectar pacientes con HSC. La prueba de detección neonatal debe realizarse lo suficientemente temprano como para prevenir una crisis suprarrenal. Sin embargo, una sola prueba neonatal realizada dentro de las primeras 24 a 48 horas después del nacimiento puede pasar por alto a recién nacidos con HSC-VS y HSC no clásica. Una segunda prueba de detección neonatal entre los 7 y 14 días después del nacimiento puede identificar más casos de HSC-VS y HSC no clásica debido al retraso en el momento de la recolección de muestras.^15,17,18

Un método emergente de detección de HSC es medir el nivel sérico de 21-desoxicortisol, que no está comúnmente elevado en los recién nacidos y, por lo tanto, podría prevenir las altas tasas de falsos positivos que se pueden observar en las pruebas de detección neonatal para HSC.¹⁹

Prueba de estimulación con cosintropina

La prueba diagnóstica de referencia para la insuficiencia suprarrenal es la prueba de estimulación con cosintropina. La prueba de estimulación con cosintropina puede confirmar la deficiencia de cortisol y el exceso de producción de andrógenos en la HSC. La cosintropina es un derivado sintético

de la corticotropina que imita su función en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.²⁰ En el caso de sospecha de insuficiencia suprarrenal primaria, se administra una dosis alta (250 mg) de cosintropina para evaluar la producción endógena de cortisol, 17-OHP y niveles de andrógenos. Niveles de 17-OHP estimulados por corticotropina entre 1000 y 1200 ng/dl típicamente indican HSC no clásica,²¹ de 10.000 ng/dL o más indican HSC-VS y de 20.000 ng/dL o más indican HSC-PS.⁵ Debido a que la HSC clásica puede implicar deficiencias hormonales potencialmente mortales, el reemplazo hormonal debe iniciarse inmediatamente después de la prueba o si la prueba no se puede realizar.

Genética

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un trastorno monogénico con herencia autosómica recesiva.

El gen CYP21A2 se expresa en la corteza adrenal y codifica la enzima 21-hidroxilasa. Variantes patogénicas en el alelo CYP21A2 como deleciones, conversiones genéticas, sentido erróneo, sin sentido y cambios de marco pueden hacer que el gen no sea funcional en la HSC.²² La frecuencia portadora es de 1 en 60 en la población general.² Un hijo de 2 portadores tiene un 25% de posibilidades de verse afectado con HSC, un 50% de posibilidades de ser portador asintomático, y un 25% de posibilidades de no verse afectado.

Las pruebas genéticas, aunque poco comunes como herramienta diagnóstica de primera línea, se pueden realizar para ayudar al diagnóstico y/o fenotipo de la HSC. El genotipado mediante secuenciación completa de genes puede resultar complejo debido a la dificultad para distinguir portadores de pacientes afectados a través del locus CYP21A2. Por lo tanto, si se va a realizar la secuenciación genética para el diagnóstico, el paciente sospechoso y ambos padres deben ser evaluados para proporcionar resultados precisos. Para aumentar aún más la precisión, podría realizarse la amplificación de genes específicos mediante PCR además de la secuenciación completa de genes.^5,23 Aunque es más complicado, el genotipado de ambos padres puede resultar útil a la hora de considerar la planificación familiar.

Finalmente, existe un síndrome de deleción de genes contiguos llamado síndrome HSC-X que afecta al 10% de los pacientes con HSC.⁵ Estos pacientes exhiben un fenotipo similar al Síndrome de Ehlers-Danlos que se caracteriza por hipermovilidad articular, hiperextensibilidad de la piel y fragilidad de los tejidos.^24,25 El síndrome HSC-X implica la deleción de ambos genes CYP21A2 y TNX-B ubicados en la misma región (complejo de histocompatibilidad humano: 6p21.1-21.3) en el cromosoma 6 dando como resultado que estos pacientes sean quimeras TNX-A/TNX-B.^26,27

TRATAMIENTO

Tratamiento médico en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)

El tratamiento médico de la HSC clásica tiene como objetivo proporcionar un reemplazo adecuado de glucocorticoides y suprimir la estimulación con corticotropina de las glándulas suprarrenales para inhibir la producción excesiva de andrógenos.

La hidrocortisona se utiliza como reemplazo del cortisol en niños en crecimiento, generalmente dividida en 3 dosis diarias, aunque podría ser necesaria una dosificación más frecuente en algunos pacientes para lograr el control hormonal. Sin embargo, los pacientes con HSC clásica a menudo requieren dosis suprafisiológicas de 12 a 15 mg/m²/día para lograr una supresión androgénica adecuada.

Además, puede ser un desafío imitar la secreción fisiológica diurna de cortisol con las formulaciones actuales de hidrocortisona de liberación inmediata y glucocorticoides de acción más prolongada, que, si no se imitan, podrían conducir a exposiciones repetidas al exceso de andrógenos, con la consiguiente aceleración del crecimiento y avance de la edad ósea.

Los pacientes con HSC-PS y ciertos pacientes con HSC-VS también requieren reemplazo de mineralocorticoides con fludrocortisona en una dosis típica de 0,1 mg/día. Estos pacientes también requieren suplementos de cloruro de sodio durante la infancia, dado que la leche materna y las fórmulas infantiles no contienen el sodio adecuado, y requieren un consumo adicional de sal durante toda la infancia y la adolescencia. Además, las mujeres con HSC no clásica pueden considerar el uso de píldoras anticonceptivas orales y espironolactona para contrarrestar los síntomas del hiperandrogenismo como menstruaciones irregulares e hirsutismo.

Los pacientes con HSC requieren pruebas de laboratorio de rutina una vez cada 3 meses en promedio para monitorear los niveles séricos de 17-OHP, androstenediona y testosterona para el manejo de glucocorticoides, así como la actividad de renina plasmática y niveles de electrolitos para el manejo de mineralocorticoides y sal. El endocrinólogo puede evaluar y ajustar los regímenes de medicación en función de los valores de laboratorio y del crecimiento.

Manejo de los días de enfermedad: dosificación ante el estrés

Los pacientes con HSC tienen una respuesta inadecuada del cortisol al estrés y requieren dosis de estrés adicionales de hidrocortisona durante una enfermedad aguda (ej., temperatura ≥ 38ºC, gastroenteritis con deshidratación), después de un trauma físico, o cuando se someten a procedimientos que requieran sedación. La dosificación ante el estrés imita la respuesta fisiológica al estrés del cortisol y por lo tanto evita una crisis suprarrenal. La respuesta fisiológica a un estresor agudo implica un mecanismo neuroendocrino coordinado que incluye aumentos de las hormonas del estrés cortisol, epinefrina y hormona de crecimiento.²⁸

Además de la función adrenocortical disminuida, los pacientes con HSC clásica presentan alteración de la función adrenomedular ya como bebés, demostrada por los menores niveles de epinefrina.²⁸

La deficiencia de epinefrina en el primer año de vida se asocia con un mayor riesgo de enfermedad en los lactantes con HSC.²⁹ La crisis suprarrenal se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad en pacientes con HSC,³⁰ especialmente durante los primeros años de vida, siendo la causa más común de muerte una crisis suprarrenal después de una enfermedad infecciosa aguda.³¹ La enfermedad grave en niños con HSC puede ser comúnmente causada por gastroenteritis y acompañada de hipoglucemia, vómitos y convulsiones.^{32,33,34,35,36}