Introducción

La miastenia gravis (MG) es el trastorno más común que afecta la unión neuromuscular (UNM) de los músculos esqueléticos. La presentación clásica es una debilidad fluctuante que es más prominente por la tarde. Por lo general, afecta los músculos de los ojos, la garganta y las extremidades. La transmisión reducida de impulsos eléctricos a través de la unión neuromuscular debido a la formación de autoanticuerpos contra proteínas específicas de la membrana postsináptica provoca en consecuencia debilidad muscular. Una amplia variedad de condiciones pueden precipitar la MG, como infecciones, inmunizaciones, cirugías y medicamentos.

La miastenia gravis provoca un número importante de complicaciones. Estas incluyen crisis miasténica, una parálisis respiratoria aguda que requiere cuidados intensivos, así como eventos adversos debido al tratamiento con medicamentos a largo plazo, como infecciones oportunistas y neoplasias malignas linfoproliferativas.

Es necesaria una comprensión completa de los mecanismos fisiopatológicos, las manifestaciones clínicas, las estrategias de tratamiento y las complicaciones de la miastenia gravis para mejorar la atención y los resultados del paciente.

Etiología

La miastenia gravis, similar a otros trastornos autoinmunes, ocurre en individuos genéticamente susceptibles.

Los factores precipitantes incluyen afecciones como infecciones, inmunizaciones, cirugías y medicamentos.

Las proteínas comúnmente implicadas en la unión neuromuscular (UNM) contra las cuales se producen autoanticuerpos incluyen los  receptores nicotínicos de acetilcolina (n-AChR),  la quinasa específica del músculo (MuSK)  y  la proteína 4 relacionada con la lipoproteína (LPR4).  El complejo proteico Agrin-LRP4-MuSK es esencial para la formación y el mantenimiento de NMJ, incluida la distribución y agrupación del AChR. [1]  Aproximadamente el 10% de los pacientes con MG tienen un timoma y está implicado en la producción de autoanticuerpos. [2]

Clasificación de la miastenia gravis

Dependiendo del tipo de características clínicas y del tipo de anticuerpos involucrados, la MG se puede clasificar en varios subgrupos. Cada grupo responde de manera diferente al tratamiento y, por lo tanto, tiene un valor pronóstico: [3]

• MG de inicio temprano: edad de inicio menor de 50 años con hiperplasia tímica.
• MG de inicio tardío: Edad de inicio mayor a 50 años con atrofia tímica.
• MG asociada a timoma.
• MG con anticuerpos anti-MuSK
• MG ocular: síntomas solo de los músculos perioculares
• MG sin anticuerpos AChR y MuSK detectables

Epidemiología

La miastenia gravis tiene una prevalencia de 20 por 100.000 habitantes en los EE. UU. Exhibe predominio femenino en los menores de 40 años y predominio masculino en los mayores de 50 años. La MG infantil es bastante poco común en las poblaciones occidentales, pero es prevalente en los países asiáticos, afectando alrededor del 50% de los pacientes menores de 15 años. Suelen presentarse con síntomas de debilidad de los músculos extraoculares. [4] [5]

Fisiopatología

Los mecanismos fisiopatológicos de la MG dependen del tipo de anticuerpos presentes.

En  la MG n-AChR,  los anticuerpos son del subtipo IgG1 e IgG3. Se unen al receptor n-ACh presente en la membrana postsináptica de los músculos esqueléticos y activan el sistema del complemento que conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC). El MAC provoca la degradación final de los receptores. También pueden actuar bloqueando funcionalmente la unión de la ACh a su receptor o mejorando la endocitosis del receptor de n-ACh unido al anticuerpo.

En  MusK MG  y  LPR4 MG, los anticuerpos son del subtipo IgG4 y no tienen la propiedad activadora del complemento. Se unen al complejo proteico Agrin-LRP4-MuSK en la NMJ, cuya función principal es el mantenimiento de la unión neuromuscular (UNM), incluida la distribución y agrupación del receptor n-ACh. La inhibición del complejo conduce a una reducción del número de receptores de n-ACh. [6] [7]  La ​​ACh liberada en la terminal nerviosa, a su vez, es incapaz de generar el potencial postsináptico necesario para generar un potencial de acción en el músculo debido a un número reducido de receptores n-ACh que conducen a los síntomas de debilidad muscular. La debilidad es más pronunciada con el uso repetido de un grupo de músculos, ya que provoca el agotamiento del almacén de ACh en la UNM.

Histopatología

Los hallazgos histopatológicos en MG difieren según el tipo de anticuerpos presentes.

Músculo: en n-AChR MG, los músculos muestran cambios atróficos significativos, mientras que, en MuSK MG, hay cambios atróficos musculares mínimos y anomalías mitocondriales significativas (características gigantes, inflamadas y degenerativas). Las diferencias sugieren diferentes mecanismos fisiopatológicos de los dos subtipos de MG. La atrofia neurogénica parece ser prominente en la MG n-AchR, mientras que las anomalías mitocondriales en la MG MuSK. [8]

Timo: en n-AChR MG, el timo muestra hiperplasia epitelial y afectación extraparenquimatosa con áreas de células T y centros germinales (GC). En MuSK MG, el timo muestra cambios relacionados con la edad y los cambios hiperplásicos son muy poco comunes. En la MG seronegativa, se pueden observar infiltrados en la mitad de los pacientes. [9]  Estos hallazgos de hiperplasia epitelial tímica e infiltrado de células T sugieren que el timo está involucrado en la producción de autoanticuerpos contra las proteínas musculares.

Historia y exploración física

La característica clínica distintiva de la MG es la debilidad muscular fluctuante que varía en gravedad, empeora con la actividad física y mejora con el reposo. Puede ser precipitada por una amplia variedad de factores como infecciones, cirugía, inmunizaciones, calor, estrés emocional, embarazo, medicamentos (comúnmente aminoglucósidos, fluoroquinolonas, betabloqueantes, agentes bloqueantes neuromusculares) y empeoramiento de enfermedades médicas crónicas.

En la anamnesis, se debe preguntar a los pacientes sobre el momento de los síntomas, a qué hora del día suelen aparecer los síntomas, así como sobre la mejoría con el reposo. Indagar sobre signos sutiles como tos después de tragar, aumento del tiempo para terminar de comer, ronquera de la voz, fácil fatiga al subir escaleras y errores lentos y frecuentes al escribir o mecanografiar; estos síntomas son más prominentes al final del día o del turno de trabajo.

Los síntomas más comunes incluyen los siguientes:

Debilidad de los músculos extraoculares: alrededor del 85% de los pacientes la tendrán en la presentación inicial.

Las quejas comunes de los pacientes incluyen diplopía, ptosis o ambas. Estos síntomas pueden progresar y causar MG generalizada que afecta los músculos bulbares, axiales y de las extremidades en el 50% de los pacientes en dos años. [10]

Debilidad del músculo bulbar: Esta puede ser la presentación inicial en el 15% de los pacientes y causa síntomas como dificultad para masticar o ahogos frecuentes, disfagia, ronquera y disartria. [10]  La participación de los músculos faciales causa una cara inexpresiva, y la participación de los músculos del cuello causa un síndrome de cabeza caída.

Debilidad de las extremidades: esto generalmente involucra más a los músculos proximales que a los distales, y las extremidades superiores están más afectadas que las inferiores.

Crisis miasténica: Se debe a la afectación de los músculos intercostales y del diafragma y es una emergencia médica.

No hay síntomas autonómicos como palpitaciones, alteraciones intestinales o de la vejiga que ocurren en la MG, ya que solo involucra a los receptores colinérgicos nicotínicos.

El examen físico puede revelar una potencia muscular normal debido al patrón fluctuante de la enfermedad. En tales casos, las contracciones musculares repetidas o sostenidas pueden demostrar debilidad. La mejoría se observa después de un período de descanso o de la aplicación de hielo (prueba de la bolsa de hielo) al grupo de músculos involucrado. Las pupilas, los reflejos tendinosos profundos y los exámenes sensoriales son normales.

MuSK MG  tiene características clínicas que son bastante diferentes de  n-AChR MG. Es más común en mujeres, respeta relativamente los músculos extraoculares y comúnmente afecta los músculos bulbares, faciales y del cuello. Las crisis miasténicas también son frecuentes en el  MuSK MG. [11]

Evaluación

El diagnóstico de miastenia gravis (MG) es principalmente clínico.

Las investigaciones y procedimientos de laboratorio suelen ayudar al médico a confirmar los hallazgos clínicos.

Pruebas serológicas: La prueba anti-AChR Ab es muy específica y confirma el diagnóstico en pacientes con hallazgos clínicos clásicos. Está presente en cuatro quintas partes de los pacientes con MG generalizada y sólo en la mitad de los pacientes con MG ocular pura. El resto de los pacientes, alrededor del 5% al ​​10%, demostrarán anticuerpos anti-MuSK. Solo en unos pocos casos esporádicos se encuentran presentes en el mismo paciente tanto, anticuerpos anti-AChR como anti-MuSK. Del 3% al 50% de los pacientes restantes que son seronegativos a cualquiera de estos anticuerpos demostrarán anticuerpos anti-LRP4. Los anticuerpos antimúsculo estriado están presentes en el 30% de los pacientes con MG. Son más útiles como marcador serológico de timoma, especialmente en pacientes más jóvenes. [2] [9] [12]

Pruebas electrofisiológicas: Son relevantes en pacientes seronegativos para las pruebas de anticuerpos. Las pruebas más utilizadas para la MG son la prueba de estimulación nerviosa repetitiva (RNS) y la electromiografía de fibra única (SFEMG). Ambas pruebas evalúan retrasos en la conducción en la unión neuromuscular (UNM). Por lo general, se realizan estudios de conducción nerviosa de rutina para determinar el funcionamiento de los nervios y músculos antes de realizar estas pruebas.

Prueba de estimulación nerviosa repetitiva (RNS): Esta se realiza estimulando el nervio a 2-3 Hz. La estimulación nerviosa repetida agota la ACh en la UNM y produce un potencial postsináptico excitador bajo (EPSP). Una disminución del 10% o más en el EPSP entre el primer y el quinto estímulo es diagnóstica de MG.

Electromiografía de fibra única (SFEMG): Registra el potencial de acción (AP) de fibras musculares individuales y, por lo tanto, permite registrar el AP simultáneamente de dos fibras musculares inervadas por una sola neurona motora. La diferencia entre el momento de aparición de estos dos potenciales de acción se denomina "jitter". En MG, la "jitter" aumentará debido a la reducción de la transmisión de la unión neuromuscular. Esta es la más sensible entre las pruebas de diagnóstico de MG.

Prueba de edrofonio (Tensilon): El edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa de acción corta que aumenta la disponibilidad de ACh en la unión neuromuscular (UNM). Esto es particularmente útil para la MG ocular, donde no se pueden realizar pruebas electrofisiológicas. Se administra por vía intravenosa y se observa al paciente para detectar una mejoría de los síntomas de ptosis o diplopía. Tiene una sensibilidad del 71% al 95% para el diagnóstico de MG. [4]

Prueba de bolsa de hielo: Cuando la prueba de edrofonio está contraindicada, se puede realizar una prueba de bolsa de hielo. Esta prueba requiere que se coloque una bolsa de hielo sobre el ojo durante 2 a 5 minutos. Luego, se realiza una evaluación para detectar cualquier mejora en la ptosis. Esta prueba no se puede utilizar para la evaluación de los músculos extraoculares.

Imágenes: Se debe realizar una tomografía computarizada (CT) de tórax o una resonancia magnética (MRI) en pacientes diagnosticados con MG para evaluar la presencia de timoma. En los casos que se presentan con MG ocular pura, es necesario realizar una resonancia magnética de las órbitas y el cerebro para evaluar cualquier lesión masiva localizada.

Otras pruebas de laboratorio: La miastenia gravis comúnmente coexiste con otros trastornos autoinmunes y se recomiendan pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide (FR) y funciones tiroideas basales.

Tratamiento / Manejo

La base del tratamiento de la MG incluye inhibidores de la enzima colinesterasa y agentes inmunosupresores. Se pueden utilizar los síntomas que son resistentes a las modalidades de tratamiento primario o aquellos que requieren una rápida resolución de los síntomas (crisis miasténica), plasmaféresis o inmunoglobulinas intravenosas.

Las estrategias de gestión en la miastenia gravis se basan en los siguientes cuatro principios:

Tratamiento sintomático: Los inhibidores de la acetilcolinesterasa aumentan el nivel de ACh en la UNM al prevenir su degradación enzimática. Se prefiere el bromuro de piridostigmina a la neostigmina debido a su mayor duración de acción. En aquellos con intolerancia al bromuro que provoca efectos gastrointestinales, se puede utilizar cloruro de ambenonio. Los pacientes con MuSK MG responden mal a estos medicamentos y, por lo tanto, pueden requerir dosis más altas. [13]

Tratamiento inmunosupresor: Están indicados en pacientes que permanecen sintomáticos incluso después del tratamiento con piridostigmina. Los glucocorticoides (prednisona, prednisolona y metilprednisolona) y la azatioprina son los agentes inmunosupresores de primera línea utilizados en el tratamiento de la MG. Los agentes de segunda línea incluyen ciclosporina, metotrexato, micofenolato, ciclofosfamida y tacrolimus. Se utilizan cuando el paciente no responde al tratamiento, tiene alguna contraindicación para el tratamiento o intolerancia al uso de agentes de primera línea. Recientemente, se han utilizado varios anticuerpos monoclonales, incluidos rituximab y eculizumab, para tratar la MG resistente a los medicamentos, pero aún no se han documentado datos de ensayos clínicos sobre su eficacia. [13]

Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) / Plasmaféresis: Se recomienda durante el período perioperatorio para estabilizar al paciente antes de un procedimiento. También es el tratamiento de elección para la crisis miasténica por su rápido inicio de acción y se utiliza en casos resistentes a fármacos inmunosupresores.

Timectomía: Está indicada para lo siguiente:

• Cualquier subtipo de miastenia gravis (MG) con evidencia de timoma.
• La MG n-AChR no timomatosa, especialmente en pacientes de 15 a 50 años, se realiza entre 1 y 2 años después del inicio de la enfermedad. [14]
• MG seronegativa no timomatosa.

Sin embargo, no se recomienda para la MG MuSK no timomatosa   (ya que la patología tímica es rara) y la MG ocular no timomatosa sin generalización secundaria. [2]

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la miastenia gravis incluye lo siguiente:

El síndrome de Lambert-Eaton es una debilidad fluctuante que mejora con el ejercicio, diferenciándola de la MG. Por lo general, esto se debe a una neoplasia maligna subyacente, más comúnmente cáncer de pulmón de células pequeñas. Afecta a los canales de calcio dependientes de voltaje en la membrana presináptica.

La trombosis del seno cavernoso puede presentarse con hallazgos oculares persistentes, fotofobia, quemosis y cefaleas. Suele tener un inicio brusco, pero puede ser fulminante y las causas pueden ser sépticas o asépticas.

Los gliomas del tronco encefálico son tumores malignos que cursan con síntomas bulbares, debilidad, entumecimiento, problemas de equilibrio y convulsiones dependiendo de su ubicación y estructuras afectadas. Los síntomas son persistentes y generalmente se presentan con dolores de cabeza y signos de aumento de la presión intracraneal.

La esclerosis múltiple puede presentarse con cualquier signo neurológico que puede fluctuar o persistir durante horas, días o semanas como consecuencia de la desmielinización en el sistema nervioso central. Esto puede presentarse con debilidad, déficits sensoriales, problemas cognitivos y de comportamiento. La debilidad puede ser unilateral o bilateral y suele ir acompañada de signos de neurona motora superior como hiperreflexia, espasticidad y un Babinski positivo.

El botulismo se presenta con ptosis, visión doble, debilidad progresiva y anomalías pupilares acompañadas de síntomas sistémicos. La ingestión de miel o alimentos contaminados puede indicarse en la historia del paciente.

La enfermedad transmitida por garrapatas se presenta con parálisis ascendente y dificultad respiratoria y disminución de los reflejos debido a una neurotoxina de la saliva de las garrapatas. Se observan síntomas constitucionales mínimos. En ocasiones puede presentarse con oftalmoplejía y síntomas bulbares.

La polimiositis y la dermatomiositis causan debilidad de los músculos proximales y generalmente se asocian con dolor. La patología es la inflamación del propio músculo.

La oftalmopatía de Graves se presenta con retracción del párpado y fisura palpebral ensanchada. Estos son causados ​​por autoanticuerpos dirigidos a las estructuras del ojo.

Pronóstico

La mayoría de los pacientes con MG tienen una esperanza de vida casi normal con las modalidades de tratamiento actuales. Hace cincuenta años, la tasa de mortalidad rondaba entre el 50% y el 80% en las crisis miasténicas, y ahora se ha reducido sustancialmente al 4,47%. [15]  La morbilidad resulta de la debilidad muscular intermitente que conduce a la neumonía por aspiración y los efectos adversos de los medicamentos.

Varios hallazgos clínicos y de laboratorio/imagen en la MG también tienen importancia pronóstica. Los estudios han demostrado lo siguiente:

Riesgo de generalización secundaria: Esto se asocia con una edad tardía de aparición, títulos altos de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina (AChR) y la presencia de un timoma. Un estudio reciente predice este riesgo por el tipo de síntomas clínicos en el momento de la presentación. La presencia de ptosis y diplopía al inicio tiene una mayor probabilidad de generalización secundaria en comparación con la ptosis o diplopía solas. [16]  Sin embargo, el tratamiento temprano con medicamentos inmunosupresores como corticosteroides y azatioprina se asocia con un riesgo reducido.

Riesgo de recaída de MG: Se  ha descubierto que la edad de inicio (<40 años), la timectomía temprana y la administración de prednisolona se asocian con un riesgo reducido de recaída. [17]  Sin embargo, los pacientes con anticuerpos anti-Kv1.4 y enfermedad autoinmune concomitante mostraron una alta tasa de recaída. [16] [18]

Complicaciones

La complicación de la miastenia gravis incluye crisis miasténica, generalmente secundaria a infecciones, estrés o enfermedades agudas.

Las complicaciones del tratamiento incluyen efectos de los esteroides a largo plazo como osteoporosis, hiperglucemia, cataratas, aumento de peso, hipertensión y necrosis avascular de la cadera. También existe el riesgo de neoplasias linfoproliferativas, así como de infecciones oportunistas como infecciones fúngicas sistémicas, tuberculosis y neumonía por Pneumocystis carinii con el tratamiento inmunosupresor crónico.

La crisis colinérgica se presenta por exceso de ACh en los receptores nicotínicos y muscarínicos secundario al uso de inhibidores de la colinesterasa. Los síntomas incluyen calambres, lagrimeo, aumento de la salivación, debilidad muscular, fasciculación muscular, parálisis, diarrea y visión borrosa.

Educación del paciente

Es importante recalcar el valor de evitar precipitantes como infecciones, esfuerzos excesivos, estrés emocional, empeoramiento de enfermedades médicas crónicas y fármacos (aminoglucósidos, fluoroquinolonas, betabloqueantes). Se recomienda a los pacientes que tomen sus medicamentos según las indicaciones y que eviten tomar medicamentos nuevos sin consultar con el proveedor médico. También se debe educar a los pacientes sobre diversas complicaciones y recomendarles que busquen atención médica lo antes posible. También se recomienda usar un brazalete de identificación médica que demuestre que tiene miastenia gravis. Se deben enfatizar las medidas de promoción de la salud para prevenir infecciones como el lavado de manos y la vacuna anual contra la gripe.

Mejora de los resultados del equipo de atención médica

La miastenia gravis, similar a otros trastornos autoinmunes, ocurre en individuos genéticamente susceptibles y no tiene una cura específica. Los regímenes de tratamiento actuales tienen como objetivo reducir el nivel de inflamación y mejorar los síntomas del paciente. Requiere una buena coordinación profesional entre los miembros del equipo interprofesional; esto incluye al médico de atención primaria, al farmacéutico, al enfermero, al fisioterapeuta y al neurólogo para lograr un mejor tratamiento y resultados centrados en el paciente.

El médico de atención primaria debe educar al paciente sobre los acontecimientos precipitantes que podrían desencadenar un ataque, las modalidades de tratamiento disponibles y las complicaciones a largo plazo. Se debe permitir al paciente elegir entre las estrategias de tratamiento disponibles. El tratamiento a largo plazo de la miastenia gravis requiere que se informe al paciente sobre la importancia del cumplimiento de la medicación. Los familiares podrán ser incluidos en el cuidado del paciente una vez que se obtenga el consentimiento.

El farmacéutico educa al paciente sobre los medicamentos que pueden precipitar un ataque, el riesgo de posibles interacciones entre medicamentos y la importancia de comunicarse con el equipo médico antes de tomar cualquier medicamento recién recetado.

Las enfermeras alientan a los pacientes a seguir medidas preventivas como lavarse las manos, dejar de fumar y vacunarse según la edad. Estas medidas pueden prevenir infecciones que podrían desencadenar un ataque miasténico. En los casos en que el paciente ingresa por una crisis miasténica, la coordinación adecuada entre el especialista en cuidados intensivos, la enfermera especializada y el fisioterapeuta torácico garantiza una recuperación rápida con complicaciones mínimas. La conciencia sobre el riesgo de recaída y la asociación de la miastenia gravis con otros trastornos autoinmunes reitera la importancia de un seguimiento regular.