Introducción

El péptido 1 similar al glucagón es una incretina (hormona derivada del intestino) que desempeña un papel crucial en la homeostasis de la glucosa, vinculando la absorción de nutrientes con la secreción de hormona pancreática. La estimulación farmacológica mediante agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP1RA) se ha convertido en una herramienta esencial para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Estos agentes mejoran la secreción de insulina dependiente de la glucosa, retardan el vaciamiento gástrico y reducen los niveles de glucagón posprandial, controlando los niveles de glucosa de manera eficaz sin causar hipoglucemia.

Más allá del control glucémico, los resultados de los ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) han demostrado la eficacia de estos agentes para reducir las tasas de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en pacientes con DM2, que siguen siendo la principal causa de muerte y complicaciones en esta población. Estos avances han llevado a la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA), la Asociación Estadounidense de Endocrinología Clínica (AACE) y otras sociedades profesionales a actualizar las guías de práctica clínica y recomendar el uso de estos agentes en pacientes con diabetes mellitus (DM) y enfermedad cardiovascular establecida (ECV) independientemente de las concentraciones de hemoglobina A1c, incluida la consideración como farmacoterapia de primera línea.

Se indican formulaciones específicas de GLP1RA (semaglutida y liraglutida) o se usan fuera de etiqueta para el control del peso crónico como complemento de los cambios en el estilo de vida. Recientemente, el agonista de doble incretina tirzepatida fue aprobado para lo mismo, luego de la evidencia de una reducción de peso aún más sólida en el programa SURMOUNT: el SURMOUNT-1 (Tirzepatida una vez por semana para el Tratamiento de la obesidad), SURMOUNT-2 (Tirzepatida una vez por semana para el tratamiento de la obesidad en personas con diabetes tipo 2), SURMOUNT-3 (Un estudio de tirzepatida [LY3298176] en participantes después de un programa de pérdida de peso según su estilo de vida) y SURMOUNT-4 (Tirzepatida una vez por semana para el tratamiento de la obesidad-4).

Estos agentes y su eficacia han captado la atención tanto de los pacientes como de los medios de comunicación, con lanzamientos de gran éxito que han provocado una escasez de suministro recurrente y perturbadora, junto con informes de eventos adversos para los cuales no se ha establecido un vínculo causal previo.

Este análisis de expertos revisa el papel de los GLP1RA en la salud cardiovascular (CV) y el riesgo de efectos adversos en el tracto gastrointestinal (GI).

Papel en la salud cardiovascular

Los ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) de GLP1RA, iniciados después del mandato de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de 2008 para evaluaciones de seguridad CV de nuevos agentes farmacológicos para la DM2, han revelado el potencial terapéutico de esta clase. 1 Los resultados de estudios notables como LEADER (Efecto y acción de la liraglutida en la diabetes: evaluación de resultados cardiovasculares), REWIND (Dulaglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2) y SUSTAIN-6 (Ensayo para evaluar enfermedades cardiovasculares y otros plazo resultados con semaglutida en sujetos con diabetes tipo 2) han sido fundamentales para dilucidar los impactos CV de los GLP1RA en pacientes con DM2 y resaltar el beneficio tanto en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) como en riesgo de padecerla. 2-4 Estos hallazgos se han hecho eco de los resultados de análisis agrupados dentro del programa SURPASS de tirzepatida: SURPASS-1 (Un estudio de Tirzepatide [LY3298176] en participantes con diabetes tipo 2 no controlados solo con dieta y ejercicio), SURPASS- 2 (Un estudio de tirzepatida [LY3298176] versus semaglutida una vez por semana como terapia complementaria a la metformina en participantes con diabetes tipo 2), SURPASS-3 (Un estudio de tirzepatida [LY3298176] versus insulina Degludec en participantes con diabetes tipo 2), y SURPASS-4 (Tirzepatida versus insulina glargina en la diabetes tipo 2 y aumento del riesgo cardiovascular). 5 El próximo SURPASS-CVOT (Un estudio de tirzepatida [LY3298176] comparado con dulaglutida en eventos cardiovasculares mayores en participantes con diabetes tipo 2) evaluará directamente el impacto del agonismo de doble incretina en los resultados CV en pacientes con DM2. 6

El uso cada vez mayor de GLP1RA para el control crónico del peso en personas sin DM ha estimulado el interés en las implicaciones CV en la población sin DM. Recientemente, los resultados del ensayo SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity) resaltaron el impacto de 2,4 mg de semaglutida en una población con ASCVD pero sin DM, demostrando una reducción del riesgo relativo del 20% (reducción del riesgo absoluto del 1,5%) en MACE de tres puntos y una reducción del riesgo relativo del 19 % en la mortalidad por todas las causas durante un seguimiento medio de 3,3 años en 17.604 pacientes sin DM que estaban recibiendo terapias de atención estándar para la reducción del riesgo CV secundario (aunque, posiblemente, con control subóptimo de la hipertensión y la hiperlipidemia en el contexto de directrices más modernas).7 Es de destacar que esta terapia fue aprobada por la FDA el 8 de marzo de 2024 para la reducción de eventos de ECV en personas con ECV y sobrepeso u obesidad. 8

Sin embargo, es importante mencionar que probablemente será necesario seguir el medicamento a largo plazo para garantizar una pérdida de peso estable y beneficios cardiometabólicos, ya que algunos datos de estudios han demostrado un aumento de peso de rebote significativo. 9

Se han demostrado o se están estudiando activamente otros beneficios cardiometabólicos. En el ensayo STEP-HFpEF (Efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad y HFpEF), el uso de semaglutida condujo a una potente mejoría de los síntomas, las limitaciones físicas y la función de ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada. 10 El FLOW (Un estudio de investigación para ver cómo funciona la semaglutida en comparación con el placebo en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica), un estudio que examina los principales resultados adversos renales en pacientes con nefropatía diabética, se detuvo temprano debido a su abrumadora eficacia, con expectativas publicación de resultados en 2024. 11 Se prevé que los próximos ensayos exploren más a fondo los amplios impactos de los agonistas monoincretina y dual incretina.

Riesgo de efectos adversos en el tracto gastrointestinal

Los efectos adversos gastrointestinales son el efecto adverso predominante de esta clase y se han demostrado en los resultados de todos los ensayos de GLP1RA. Los efectos dependen de la potencia y la dosis del agente y, por lo general, incluyen varios síntomas del tubo digestivo alto (náuseas, vómitos) y del tubo digestivo bajo (diarrea, estreñimiento).2,3 En particular, los participantes que recibieron placebo en estos ensayos a menudo también informan tasas significativas de estos síntomas, y las diferencias entre grupos en cuanto a dejar el tratamiento debido a efectos adversos intolerables siguen siendo bajas. 3 Además de un aumento de dosis más lento, se han desarrollado varios conjuntos de herramientas para ayudar en la tolerabilidad, como se destaca y resume en el texto y las figuras de una revisión reciente. 10

Aunque todas las terapias basadas en incretinas retardan el vaciamiento gástrico y su uso debe reconsiderarse en pacientes con gastroparesia, hasta ahora no se han observado en los ensayos informes recientes en los medios de comunicación sobre casos aislados de gastroparesia rara e irreversible, incluso después de suspender el agente. 12-14

Los casos de pancreatitis adjudicados en los ensayos de GLP1RA de poblaciones con y sin DM2 no han sido estadísticamente significativos y, en ocasiones, han sido numéricamente más altos en los grupos tratados con placebo.2,3 En particular, estos ensayos generalmente excluyen a pacientes con antecedentes de pancreatitis. Los hallazgos de un estudio observacional retrospectivo reciente sugirieron tasas más altas de pancreatitis mediante la documentación de códigos de desfibrilador automático implantable en pacientes que toman GLP1RA en comparación con aquellos que toman bupropión/naltrexona, un medicamento contra la obesidad. 15 Aunque algunos ensayos de GLP1RA han informado aumentos leves en los niveles iniciales de lipasa y amilasa, estos niveles a menudo permanecen dentro de los rangos normales y, lo que es más importante, no se han asociado con el desarrollo posterior de pancreatitis aguda.

El estudio también exploró otros posibles efectos adversos, como la obstrucción intestinal, y encontró tasas más altas en pacientes que tomaban GLP1RA versus aquellos que tomaban bupropión/naltrexona. En particular, este hallazgo se debió exclusivamente al uso de liraglutida, y los pacientes que tomaron semaglutida mostraron numéricamente menos casos que aquellos que tomaron bupropión/naltrexona.

En general, los resultados de los ensayos prospectivos, aleatorizados y controlados con placebo no han fundamentado ni respaldado las preocupaciones sobre un mayor riesgo de pancreatitis, obstrucción intestinal o gastroparesia irreversible en pacientes que toman GLP1RA.