¿Cómo es la vacuna terapéutica argentina contra el melanoma?
Una vacuna terapéutica contra el melanoma, desarrollada en Argentina y destinada a pacientes con estadios tempranos, pero con alto riesgo de diseminación, saldrá a la venta en los próximos meses. Se trata de Vaccimel, el resultado de un trabajo de años del equipo liderado por el Dr. José Mordoh, médico y director del Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer (FUCA) e investigador emérito de la Fundación Instituto Leloir.
La vacuna se basa en la idea de emplear muchos antígenos para evitar que las células tumorales desarrollen resistencia y tiene por objetivo tiene como objetivo prevenir la metástasis en pacientes. Es de administración intradérmica y su mecanismo de acción implica la activación de células dendríticas en los ganglios linfáticos, que enseñan a los linfocitos a reconocer y eliminar las metástasis. En diálogo con IntraMed, Mordoh se mostró expectante con el lanzamiento y reveló que su objetivo futuro es desarrollar nuevas vacunas y ampliar sus alcances. Aquí, sus respuestas.
¿Cómo surgió la idea para el desarrollo de la vacuna Vaccimel para melanoma?
Comenzó con un programa de investigación que elaboré hace años en base a mis conocimientos como médico e investigador científico del Conicet. Tenía la idea de que el sistema inmunológico iba a poder combatir el cáncer. En ese momento —la década de 1980— esa era una noción que se descartaba, porque no había resultados concretos y el tema se había trabajado poco.
Partí de ese concepto básico y bastaba elegir en qué tumor iba a desarrollar el proyecto. Eso llevó algunos años y algunos intentos con otros tumores, ya que el sistema inmune es sensible al uso de la quimioterapia, que afecta a células tumorales, pero también a células del sistema inmunológico a la médula ósea. Entonces, si uno citaba a pacientes, por ejemplo, con cáncer de mama, ellas ya venían politratadas con quimioterapia y sus sistemas inmunes estaban muy afectados, no funcionaban normalmente. Para llegar a esa conclusión, tardé años.
Entonces ahí comencé a pensar en el melanoma. Las razones fueron que era un tumor que crecía en incidencia y que no se sabía cómo tratar. Por ende, no tenía el problema de esos tratamientos previos que destruyen la médula ósea. Y había ciertos indicios de que el melanoma podía estar relacionado de alguna forma con el sistema inmunológico, ya que la literatura hablaba de casos muy esporádicos (relatados como raros) con remisiones espontáneas, que el tumor desaparecía solo, sin intervenciones de ningún tipo.
Por otra parte, la enfermedad vitíligo (manchas blancas en la piel) ocurre cuando el sistema inmune ataca a los melanocitos, células normales que son las precursoras del melanoma sintetizan melanina. Entonces había una necesidad, una disponibilidad y un posible indicio de que eso podía llegar a funcionar.
¿Podría detallarnos cómo siguió la investigación?
Cuando estuve trabajando en bacterias con François Jacob en el Instituto Pasteur de Francia, empezamos a entender mecanismos de biología celular básica, de la división y de la duplicación del DNA, de la síntesis del DNA, pero también vimos qué fácil era hacer resistencia a distintas drogas y esa resistencia era ampliamente comprobada en las células humanas cuando se usaban quimioterápicos (al poco tiempo las células se hacían resistentes y ya el paciente no respondía más).
Supimos entonces que teníamos que emplear muchos antígenos para dificultar que la célula tumoral pudiera hacer resistencia a todos los antígenos que le estábamos dando. Y ahí surgió la idea inicial de hacer una vacuna con una enorme cantidad de antígenos. En ese momento —recordemos que era la década de 1980—no sabíamos cuántos antígenos (faltaban todavía 20 años para que estuviera listo el programa del genoma humano y uno supiera la cantidad de antígenos de células normales y tumorales) Además, poco tiempo antes César Milstein había descubierto la técnica para fabricar anticuerpos monoclonales contra un antígeno. Cabe aclarar que en el campo del melanoma todavía queda mucho por saber, no conocemos exactamente todos los antígenos involucrados y no hay todavía un anticuerpo monoclonal terapéutico contra el melanoma.
En ese contexto, comenzamos a aislar células de diferentes pacientes, ponerlas en cultivo, estudiarlas, ver cómo se comportaban, cuál era la tasa de división, si eran o no estables. Todo ese proceso comenzó en la Fundación Instituto Leloir, hasta que las líneas estuvieron probadas y listas. Y, para 1997, creé el Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer (FUCA), que funciona en el Instituto Alexander Fleming, donde seguimos el proyecto.
¿Cuál es objetivo de la vacuna terapéutica y para qué pacientes está destinada?
El objetivo de la vacuna terapéutica es lograr que no se desarrollen metástasis que pueden hacer enfermar gravemente a quienes presentan melanoma.
Está destinada a los pacientes tempranos de melanoma, pero con alto riesgo de diseminación. Son pacientes estadios 2b, 2c y 3a, que tienen un alto riesgo de desarrollar metástasis, pero que todavía esa metástasis no es detectable. Ese es el momento ideal para aplicar la vacuna.
¿Cuál es el mecanismo de acción de la vacuna terapéutica contra el melanoma? ¿Y cómo se administra?
El mecanismo de función probablemente sea más complejo de lo que pensamos al principio. La vacuna, cuando se inyecta en presencia de BCG y GM-CSF (factor estimulante de monocitos, macrófagos y granulocitos), crea un estado pro-inflamatorio en el sitio de vacunación. Se inyecta en ambos brazos siempre que no haya habido vaciamiento de los ganglios o en los dos muslos cerca de las arcadas inguinales, también siempre que haya ganglios disponibles.
Esa vacuna, de algún modo, es captada por los monocitos y es transportada a los ganglios linfáticos, donde se produce una activación de células dendríticas que están en esos ganglios, que son los que le enseñan a linfocitos vírgenes que todavía no conocen a qué antígenos a reconocer ese antígeno y salir a patrullar el cuerpo en busca de metástasis. Y cuando encuentran una metástasis, matarlas. Ese es el mecanismo de acción que nosotros pensamos, que hay en este momento.
La aplicación aprobada es de 13 dosis administradas en el lapso de dos años (9 durante el año 1 y 4 dosis durante el año.
¿En qué países estará disponible?
En un principio la vacuna estará disponible en Argentina y según información aportada por el Laboratorio Casará –al cual tras su aprobación de ANMAT en 2021 bajo condiciones especiales, la Fundación Sales y el Conicet le otorgaron la licencia– estará disponible próximamente. Si otros países quieren comprarla, supongo que no habrá límites para su venta.
La vacuna superó las fases 1 y 2 ¿Podría detallarnos cómo fueron esas fases? ¿Se planea realizar y/o documentar una fase 3 paralelamente a su comercialización?
Tras numerosos ensayos preclínicos en laboratorio, en animales de experimentación, y ver que la vacuna tenía buenos resultados, comenzamos a usar adyuvantes, BCG y una citoquina que se llama GM-CSF, que es estimulante de monocitos, macrófagos y granulocitos. Después empleamos otra sustancia llamada Molgramostim, que estimula la médula ósea para que produzca células de la serie mieloide (básicamente granulocitos y monocitos).
Los ensayos clínicos empezaron a fines de la década del 1990. Y en la primera década del 2000, ya hicimos ensayos clínicos de fase 1, usando la vacuna más parecida a la de hoy. Hay que aclarar que las células de melanoma, que son la base que compone la vacuna, son irradiadas (esterilizadas), pueden mostrar antígenos pero que no se pueden dividir, o sea, son inertes.
Después agregamos BCG porque es un inmunoestimulador muy potente y tiene efectos que todavía estamos estudiando y el GM-CSF.
Tras este desarrollo, que llevo años, realizamos un estudio de fase 2 que consistía en comparar pacientes del estadio 3 (que hicieron metástasis desde el tumor primario hasta los ganglios linfáticos, con peligro de que algunas células se hayan diseminado por otras partes del cuerpo). Y la idea de la vacuna era frenar ese desarrollo en otras partes del cuerpo, con el objetivo principal de frenar la metástasis. Hicimos una comparación entre pacientes en estadio 3, estadios 2B también y 2C (que son tumores que están todavía localizados pero que tienen mayor profundidad de su melanoma, es decir, que no se curan solamente con cirugía).
En el ensayo de fase 2 comparamos a pacientes tratados con vacuna con pacientes tratados con interferón alfa 2B, que era la medicación aprobada para 2009. En 2014 nosotros dimos por finalizado el ensayo de fase 2, que demostrado que los pacientes vacunados con Vaccimel tenían menos metástasis que los pacientes tratados con interferón.
Entonces en ese momento el laboratorio Casará presentó una solicitud de que se le diera el tratamiento del medicamento aprobado bajo condiciones especiales, lo que significa que esa aprobación dura un año (renovable) y que los pacientes tienen que ser monitoreados muy cuidadosamente, con un programa de seguimiento. Además, los médicos que aplican la vacuna tienen que ser también entrenados; el producto se debe preparar en farmacias de hospitales y se aplica en centros hospitalarios, no en consultorios.
En cuanto a las próximas fases, no se descarta hacer una fase 3 paralelamente a la comercialización. Pero el panorama del melanoma está cambiando tan rápidamente que hay que pensarlo muy bien. Un ensayo fase 3 tiene que ser multicéntrico, requiere un mayor número de pacientes y siempre está pendiente la posibilidad de su realización, pero en el momento no estamos trabajando en eso.
¿Cuáles son sus expectativas hoy?
Estamos ansiosos de finalizar la puesta en marcha de salida al mercado de Vaccimel y organizar la formación de los médicos y de los farmacéuticos que van a preparar esta vacuna. También aspiramos a seguir adelante con mejores desarrollos y con ampliar el rango de las vacunas que tenemos. La investigación sigue funcionando y por ello quiero agradecer a mi equipo, en especial a la doctora Marcela Barrio y por supuesto a la Fundación Leloir, a la Fundación Cáncer, al Instituto Fleming, donde se hicieron los ensayos, al CONICET, a la Agencia de Promoción Científica, al Instituto Nacional del Cáncer, a la ciencia argentina y muy especialmente a los pacientes que colaboraron con este ensayo, aceptaron participar. A todos ellos mi enorme agradecimiento, respeto y cariño.
*Dr. José Mordoh- Médico. Investigador emérito de la Fundación Instituto Leloir y director del Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer (FUCA). Es:
-Creador del Laboratorio de Cancerología de la Fundación Leloir (1972)
-Fundador de la Fundación Cáncer (1983)
-Miembro Fundador del Instituto Médico Especializado Alexander Fleming (1994)
-Fundador de la Maestría en Biología Molecular Médica de la Universidad de Buenos Aires (2001)
-Presidente del Comité de Ética en Investigación del Instituto Alexander Fleming (2011)
