Introducción |
Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile es un bacilo Gram positivo anaerobio, formador de esporas, descripto por primera vez en 1935 a partir de heces de neonatos sanos.1 Inicialmente se denominó Bacillus difficile, porque era difícil de aislar, y con el tiempo, este patógeno también ha resultado difícil de tratar y controlar.
La mayoría de las bacterias C. difficile secretan toxina A y toxina B. La presencia de toxina B parece ser la causa principal de diarrea y es suficiente por sí sola para inducir enfermedad, mientras que otros factores de virulencia, como toxina binaria, proteína de la capa superficial y formación de biopelícula pueden contribuir a la colonización, transmisión o severidad de la enfermedad.
C. difficile ha aumentado hasta convertirse en una de las principales causas de infección asociada a atención sanitaria entre las poblaciones adultas de Estados Unidos, lo que ha dado lugar a una estimación de medio millón de casos atribuibles cada año, con ~ 223.900 personas con requerimiento de atención hospitalaria y 12.800 muertes.2,3
La infección por C. difficile (ICD) prolonga la internación y aumenta los gastos sanitarios que cuestan al sistema de salud estadounidense al menos 1.000 millones de dólares al año.3 Los Centros para Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. han identificado a C. difficile como una amenaza urgente, incluyéndola como uno de los 5 principales patógenos resistentes a los medicamentos que necesitan una acción agresiva.3
Aunque la ICD es más común y tiende a ser más grave en adultos mayores, la carga de C. difficile en niños también es significativa. C. difficile es la causa infecciosa más importante de diarrea asociada a antibióticos en niños, contribuyendo aproximadamente a 20.000 infecciones en los Estados Unidos cada año.4,5 Las tasas de ICD en niños han aumentado en las últimas tres décadas y la tasa de hospitalizaciones pediátricas resultantes o complicadas por C. difficile aumentó un 57% entre 1997 y 2006.5,6 Hay algunos indicios más recientes de tasas niveladas, particularmente en el contexto de pacientes hospitalizados.2,7,8
Los cambios en las pruebas, el diagnóstico, el tratamiento y el tipo de cepa pueden contribuir a las fluctuaciones en la incidencia. No obstante, las hospitalizaciones asociadas a ICD cuestan 1,6 veces más que las no asociadas a ICD en niños, y la ICD agrega un adicional de 4 días a la duración de la estadía hospitalaria pediátrica.9 Las consecuencias indirectas más amplias y menos descriptas de la ICD en la salud infantil también merecen consideración, e incluyen consecuencias educativas por los días perdidos de escuela y el impacto económico de los días de trabajo perdidos por los padres.10
La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (siglas en inglés, IDSA) y la Sociedad Americana de Epidemiología Sanitaria (siglas en inglés, SHEA) actualizaron las guías de práctica clínica de ICD en 2017, incluyendo, por primera vez, recomendaciones específicas sobre el diagnóstico y las consideraciones terapéuticas de la ICD en niños.11 La comprensión de la ICD en niños ha seguido creciendo desde la publicación de estas directrices. Esta revisión resume las actualizaciones recientes relacionadas con la epidemiología, el diagnóstico y el tratamiento de la ICD en niños, centrándose principalmente en los avances a lo largo de los últimos 5 años.
Epidemiología |
> Incidencia y prevalencia
La incidencia de la ICD como causa de diarrea en niños ha aumentado con el tiempo, aunque la magnitud exacta de este problema es difícil de cuantificar dadas las limitaciones en el diagnóstico.4,12,13
La ICD se clasifica como asociada a la atención sanitaria (inicio más de 3 días después de la hospitalización) o asociada a la comunidad (el inicio dentro de los 3 días posteriores a la hospitalización no proporcionó una estadía nocturna documentada en un centro de salud en las 12 semanas anteriores).
La ICD, considerada principalmente una infección asociada a la atención médica en adultos, contrasta con la asociación más común con la comunidad en niños; sin embargo, las tasas de ICD asociadas a la comunidad han aumentado tanto en adultos como en la población pediátrica.2,4
La vigilancia poblacional realizada por el Programa de Infecciones Emergentes de los CDC estima que la incidencia de ICD asociada a la comunidad en niños fue tan alta como de 25,8 casos por 100.000 en 2019, lo que representa el 75% de los casos, en comparación con 9,0 por 100.000 casos reportados como relacionados con la atención médica.12 Desde entonces, el desvío de recursos de salud pública durante la pandemia de enfermedad por coronavirus de 2019 ha llevado a retrasos en las estimaciones de vigilancia posteriores.14
El impacto global de la ICD en niños es aún más difícil de cuantificar dadas las variaciones aún mayores en el enfoque diagnóstico.15 Independientemente, en todo el mundo se reportan altas tasas de ICD en niños. Por ejemplo, un estudio transversal reciente realizado en niños que se presentaron con gastroenteritis aguda en un hospital pediátrico terciario en Zhejiang, China, reportó un 14,3% de los casos atribuidos únicamente a ICD.16 Además, C. difficile se detectó en el 19,7% de los niños evaluados por diarrea en Perth, Australia.16,17
> Edad
La prevalencia de detección de C. difficile en las heces de los niños varían según la edad.
Los lactantes tienen alta frecuencia de portación asintomática, superior al 40% dentro del primer año.18 La colonización, que comienza poco después del nacimiento, alcanza su punto máximo entre los 6 y 12 meses de edad.19–21
La frecuencia sigue siendo tan alta como del 22% en niños pequeños de 1 a 2 años de edad antes de disminuir hasta acercarse a las tasas observadas en adultos sanos de 1% a 3%.11 Este hallazgo es consistente incluso en entornos con recursos limitados, donde la detección de C. difficile es también prevalente durante el primer año de vida, disminuyendo luego durante el segundo año de vida, aunque la incidencia acumulada varía según el país.22
Por razones desconocidas, los lactantes parecen estar casi universalmente protegidos de las enfermedades clínicas a pesar de estas altas tasas de colonización, incluso en presencia de cepas productoras de toxinas. Sólo se reportan casos raros de ICD en lactantes,23 pero es posible que otras causas relacionadas con la edad, como la enterocolitis necrotizante, estén en juego.
Una razón aducida popularmente por la que los bebés no desarrollan diarrea por ICD es la falta de expresión de receptores para la unión de toxinas de C. difficile, según datos limitados en animales a partir de intestino de conejo recién nacido; sin embargo, se requiere mayor corroboración en humanos para fundamentar esta observación.24 Aunque la protección por transferencia transplacentaria pasiva de anticuerpos maternos también es poco probable que sea la explicación, la colonización puede ser importante para la protección adquirida más adelante en la vida, ya que la inmunización natural contra las toxinas A y B parece ocurrir después de la colonización, independientemente del método de alimentación, aunque se desconoce la durabilidad de esta protección.25
Más allá de la infancia y la niñez, otras poblaciones pediátricas específicas están predispuestas a tasas más altas de colonización, incluidas aquellas con enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis quística y cáncer, así como los receptores de trasplantes.26–30 Hasta una cuarta parte de los niños hospitalizados pueden estar colonizados asintomáticamente31 y un tercio o más de los pacientes oncológicos pediátricos pueden tener colonización por C. difficile al ingreso.
En estos grupos de mayor edad, la colonización sirve como factor de riesgo para una infección posterior, ya que la ICD es más común en niños con condiciones médicas crónicas. Por ejemplo, casi todos los aislamientos clínicos de pacientes oncológicos pediátricos diagnosticados con ICD durante su hospitalización fueron idénticos a los aislamientos de la admisión inicial mediante análisis de electroforesis en gel de campo pulsado; la advertencia aquí es que la diarrea en los niños con cáncer puede ser multifactorial y no siempre es posible distinguir clínicamente la etología primaria.18
> Factores de riesgo
La exposición a antibióticos es el factor predisponente más importante para el desarrollo de ICD.32–34
La diarrea en general es un efecto secundario común de los antibióticos, que ocurre en más de un tercio de los pacientes que los reciben, con mecanismos contribuyentes como el efecto osmótico y la promotilidad. Los antibióticos pueden predisponer específicamente a la ICD a través de alteraciones en el metabolismo y la composición microbiana intestinal, un estado frecuentemente denominado disbiosis.
A través de interacciones complejas, la comunidad intestinal microbiana distorsionada puede promover selectivamente la sobrevida de C.difficile.35 Por ejemplo, los enterococos son muy abundantes en las heces de niños con ICD. Los enterococos pueden producir aminoácidos fermentables, como leucina y ornitina, mientras que agotan la arginina, lo que lleva a alteraciones metabólicas en el intestino que pueden promover aún más la ICD.36
Cualquier clase de antibiótico puede potencialmente predisponer a la ICD y el inicio puede ocurrir a los pocos días o semanas de la exposición. En particular, cefalosporinas de tercera generación, clindamicina, fluoroquinolonas y amoxicilina-clavulanato son fuertes asociaciones.33,37 Se describen varios otros factores que predisponen a la ICD, incluyendo administración de inhibidores de la bomba de protones, alimentación por sonda, exposición en centros de atención médica, hospitalización prolongada y contacto con una persona infectada con C. difficile.32,33
Dado que la ICD se asocia principalmente con la comunidad en los niños, la atención reciente se ha centrado en identificar factores de riesgo para este entorno. En un gran estudio de casos y controles realizado por el sistema Kaiser-Permanente, los factores de riesgo para ICD asociada a la comunidad en niños incluyeron etnia no hispana, exposición a antibióticos como amoxicilina-clavulanato, cefalosporinas o clindamicina dentro de las 12 semanas anteriores, una prueba previa para C. difficile positiva dentro de los 6 meses, y un aumento de las visitas para atención médica dentro del último año.4
Sin embargo, es posible que los factores de riesgo tradicionales no estén siempre presentes; el 13,6% de los niños carecían de un factor de riesgo identificable en otro estudio de casos y controles multisitio de niños más pequeños con ICD asociada a la comunidad.34
> Transmisión
La transmisión de C. difficile ocurre por vía fecal-oral a través de la ingesta de esporas, incluso por contacto con superficies contaminadas en el ambiente.
La secuenciación del genoma completo indica que la transmisión de C. difficile entre niños sintomáticos en entornos de atención médica puede ser menos común que en las poblaciones adultas. Sólo alrededor del 12% de los eventos de transmisión asociados a la atención sanitaria podrían estar relacionados con otro paciente sintomático en un centro médico que implementó el aislamiento de contacto para todos los pacientes con diarrea.38
Muchos niños con ICD asociada a la atención médica ya están colonizados con C. difficile al momento del ingreso.18 Lactantes, niños pequeños y contactos del hogar con ICD activa pueden servir como posibles fuentes de exposición a C. difficile asociada a la comunidad.18,39,40 También se ha implicado la posible transmisión desde animales de compañía.41
> Epidemiología molecular
La ribotipificación, una técnica molecular que se utiliza a menudo con fines de vigilancia, caracteriza las cepas de C. difficile basándose en diferencias específicas en el ARN ribosómico. El ribotipo 106 de C. difficile se ha convertido en la cepa más común en los Estados Unidos, superando al ribotipo hipervirulento 027 (también conocido como BI/NAP1), que anteriormente era el más frecuente.12
En 2018, el ribotipo 106 representó aproximadamente el 16% de los casos asociados a la comunidad y el 12% de las infecciones asociadas a la atención sanitaria en Estados Unidos.12 El ribotipo 106 es también la cepa más común en la población pediátrica.42 A nivel mundial, el ribotipo 014 (ST2, ST13, ST49/clase 1) parece ser común.43
Clínica |
C. difficile causa un amplio espectro de severidad de enfermedad, desde portación asintomática hasta colitis que puede amenazar la vida.
Se cree que la diarrea se debe principalmente a inflamación y citotoxicidad epitelial intestinal mediada por toxinas. La mayoría de los niños sintomáticos tendrán diarrea leve a moderada.
La ICD grave, definida por leucocitosis (≥ 15.000 células/mm3) o insuficiencia renal (creatinina sérica >1,5 mg/dl) en adultos, está pobremente definida en niños, lo que requiere criterio clínico para su diagnóstico. Las complicaciones graves de la ICD en niños incluyen el desarrollo de colitis pseudomembranosa, neumatosis intestinal, megacolon tóxico, perforación, peritonitis y shock con fallo multisistémico.44
La ICD grave es menos común en niños que en adultos, pero ocurre, y hasta el 8% desarrollará una enfermedad grave.45 Según otras estimaciones, un 0,1% a 1,2% puede requerir colectomía, y la mortalidad por todas las causas en niños con ICD es de aproximadamente 2% al 4%.7
Los hallazgos de imágenes y endoscópicos de la ICD son inespecíficos. La enfermedad en los niños suele ser ceco-colónica o colónica. En casos severos, las imágenes abdominales pueden mostrar engrosamiento de la pared colónica, dilatación del colon, o aire libre en el caso de perforación.
ICD recurrente |
La ICD recurrente (ICDr) es tan común en niños como en adultos, y ocurre en alrededor del 20% al 30% de los casos a pesar del tratamiento.11,46,47 La recurrencia se define como la nueva aparición de síntomas de ICD con una prueba de laboratorio específica positiva para C. difficile después de un episodio incidente en las 2 a 8 semanas previas.
La disbiosis continua perpetúa la sobrevida y la proliferación de C. difficile, lo que lleva a recaída o reinfección.48 Los factores de riesgo de recurrencia incluyen la presencia de comorbilidades como cáncer, EII, dependencia de tecnología médica, cirugía reciente y exposición a antibióticos.49
El riesgo de episodios recurrentes adicionales aumenta con cada reaparición. Curiosamente, se halló que casi una cuarta parte de los niños derivados para trasplante de microbiota fecal (TMF) debido a ICDr en una institución tenían un diagnóstico alternativo, como constipación, diarrea por rebosamiento, o enfermedad inflamatoria intestinal, destacando la necesidad de considerar cuidadosamente las causas alternativas de las heces blandas recurrentes cuando se enfrenta este dilema.50
Diagnóstico de laboratorio |
El diagnóstico de ICD en niños es un desafío y la detección no siempre equivale al diagnóstico.
Existen varias pruebas diagnósticas comerciales disponibles para el diagnóstico que detectan la presencia del organismo o la producción de toxina de C. difficile, pero cada una tiene limitaciones en su aplicación y no existe un estándar de oro. Las pruebas que detectan el organismo, como las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (siglas en inglés, NAAT), son muy sensibles pero no distinguen colonización de infección. Las pruebas que detectan toxinas, como los inmunoensayos enzimáticos, son más específicas pero carecen de sensibilidad suficiente para el diagnóstico.
La detección de toxinas no se correlaciona con la gravedad de los síntomas en los niños ni la concentración de toxinas en las heces distingue de forma fiable la portación de la infección.51 Un estudio prospectivo de niños asintomáticos con cáncer, fibrosis quística o EII en el que el 21% estaban colonizados con C. difficile demostró que la detección de toxinas no difería en comparación con una cohorte de niños con ICD sintomática.52
Por lo tanto, la interpretación correcta de los resultados de las pruebas para C. difficile requieren una cuidadosa consideración de los factores del paciente. Las consecuencias de una mala interpretación incluyen exposición innecesaria a antibióticos, posibles efectos adversos a los medicamentos y retraso en el diagnóstico de la verdadera causa de diarrea.
La adherencia a diversas estrategias de manejo diagnóstico puede mejorar aún más el valor predictivo de las pruebas. En primer lugar, sólo deben recolectarse preferentemente las heces diarreicas de pacientes con diarrea inexplicable y de nueva aparición, definida como 3 o más deposiciones no formadas dentro de un período de 24 horas.11 Una excepción a esto sería en pacientes con íleo o megacolon tóxico que se sospecha secundario a ICD grave. En segundo lugar, se deben evitar las pruebas cuando una causa más probable de diarrea, como el uso de laxantes, es evidente.
Siguiendo un razonamiento similar, deben evaluarse otras causas más probables de diarrea antes de realizar pruebas a niños menores de 2 años, y las pruebas generalmente deben evitarse en lactantes menores de 1 año, dada la alta tasa de colonización asintomática en estos grupos de edad. En una investigación multicéntrica de niños menores de 2 años, la detección de C. difficile mediante reacción en cadena de la polimerasa fue dos veces más común en niños asintomáticos (28%) que en aquellos que se presentaron con gastroenteritis aguda (14%), lo que ejemplifica el valor de incorporar la estratificación por edad en el enfoque de las pruebas.53 En tercer lugar, puede ocurrir portación prolongada a pesar del tratamiento, por lo que no es útil repetir la prueba para comprobar la curación.54
El enfoque diagnóstico recomendado ha evolucionado con el tiempo, desde ensayos basados en toxinas hasta pruebas basadas en NAAT y actualmente pruebas de múltiples pasos. Como enfoque de mejor rendimiento para el diagnóstico, las guías IDSA y SHEA de 2017 recomiendan utilizar una prueba de toxinas en heces como parte de un algoritmo de 2 pasos, a menos que las instituciones hayan desarrollado otros criterios clínicos y de laboratorio acordados para la presentación de pruebas, en cuyo caso la detección de C. difficile toxigénica mediante NAAT sola se considera aceptable.11
Más recientemente, en 2021, el Colegio Americano de Gastroenterólogos desarrolló directrices para el manejo preferido de la ICD en adultos, que son similares pero ligeramente diferentes a las guías IDSA y SHEA de 2017 al recomendar el uso de algoritmos de prueba que incluyen una modalidad de prueba altamente sensible y específica para distinguir la colonización de la infección activa.55 A pesar de estas directrices, las prácticas de prueba para el diagnóstico de C. difficile en niños varían considerablemente, lo que sugiere que existen más oportunidades para mejorar el diagnóstico.
La evaluación juiciosa de C. difficile se encuentra entre uno de los 12 temas de investigación de alta prioridad en infecciones asociadas a la atención médica y administración de antimicrobianos por parte de los CDC.56,57 La incorporación de apoyo a las decisiones clínicas en torno a la solicitud de pruebas en los registros médicos electrónicos y la autorización previa de las pruebas son estrategias adicionales implementadas con éxito.58
Con ganancia en popularidad, el uso de paneles de reacción en cadena de la polimerasa gastrointestinal múltiple que incluyen objetivos de C. difficile puede aumentar involuntariamente las pruebas inapropiadas, por lo que algunos laboratorios prefieren suprimir los resultados de C. difficile del panel a menos que se solicite específicamente, como otra forma de limitar el exceso de pruebas en poblaciones con baja prevalencia de ICD.59
La búsqueda de nuevos biomarcadores en heces para mejorar el diagnóstico es una necesidad constante y apremiante. La medición de metabolitos fecales,60 citocinas proinflamatorias,61 y compuestos orgánicos volátiles62 son prometedores como posibles marcadores futuros.
Manejo |
El manejo de la ICD está determinado por el número y gravedad de los episodios. Los niños que no responden al tratamiento dirigido dentro de los 5 días deben ser reevaluados por otras causas. Actualmente no hay pruebas suficientes para apoyar el uso de probióticos como alternativa a la terapia con antimicrobianos para el tratamiento de la ICD.63
> Primer episodio
Para los niños sintomáticos, el tratamiento inicial debe incluir la interrupción del antibiótico provocador, cuando sea posible, para limitar una mayor alteración microbiana intestinal.
Las terapias antimicrobianas actuales dirigidas contra el episodio inicial de ICD de gravedad leve o moderada incluyen metronidazol oral y vancomicina oral.
El metronidazol, que ha sido un tratamiento principal de la ICD pediátrica, se eliminó como opción de primera línea recomendada para adultos en las guías IDSA y SHEA de 2017.11
La vancomicina y la fidaxomicina son actualmente recomendadas como terapias preferidas de primera línea en adultos en base a sus mejores tasas de curación clínica y menor riesgo de recurrencia.11,64–67
En ese momento faltaban datos de alta calidad para respaldar las recomendaciones de las guías de tratamiento en niños; sin embargo, se han observado cambios posteriores a las guías en la práctica de prescripción con un menor uso de metronidazol y un mayor uso de vancomicina oral en niños con ICD.7,68
Un estudio de efectividad retrospectivo y comparativo de 192 niños hospitalizados con ICD no grave mostró que aquellos tratados con vancomicina tuvieron una resolución más temprana de los síntomas (86,3%) en comparación con los tratados con metronidazol (71,1%) al día 5, mientras que la recurrencia fue similar.69
El reciente estudio histórico SUNSHINE representa el primer ensayo clínico realizado en niños con ICD. En este ensayo de fase 3, 142 niños con ICD fueron estratificados por edad y aleatorizados para recibir fidaxomicina o vancomicina oral durante 10 días. Los niños debían tener resultados negativos en las pruebas de rotavirus para ser elegibles, y se excluyeron aquellos con EII.70 No hubo diferencias en la respuesta clínica al final del tratamiento; sin embargo, a los 30 días, la tasa de respuesta sostenida fue mayor con fidaxomcina (68%) que con vancomicina (50%), con una diferencia de tratamiento ajustada del 18,8% (intervalo de confianza del 95%: 1,5%–35,3%).
Los niños menores de 2 años fueron incluidos, por lo que no está claro si otras etiologías contribuyeron a la diarrea en los participantes más jóvenes.71 Independientemente, en base a estos resultados positivos, en 2020 la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) amplió la aprobación de fidaxomicina para el tratamiento de la ICD para incluir a niños de 6 meses de edad o más. Estos 2 estudios abren nuevas opciones terapéuticas en niños.
En base a datos limitados extrapolados de la atención en adultos, los niños con enfermedad más grave son tratados con vancomicina oral, que se puede administrar a través de una sonda de alimentación gástrica en niños intubados. A menudo se agrega metronidazol intravenoso, aunque no está claro si las concentraciones colónicas de metronidazol son adecuadas en esta situación. No existen tratamientos óptimos para la enfermedad fulminante.
Cuando surgen complicaciones, como hipotensión, shock, íleo o megacolon tóxico, se instituyen múltiples intervenciones simultáneamente con la esperanza de mejorar los resultados. Cuando hay íleo, se puede intentar la administración de vancomicina mediante enema de retención. La intervención quirúrgica, en forma de ileostomía con asa de derivación para preservar el órgano o la colectomía más invasiva o el TMF, son otras deliberaciones.11,72,73
Estudios adicionales son necesarios para mejorar los resultados de la enfermedad grave. Se desconoce el manejo óptimo de los niños que requieren tratamiento con otros antibióticos concomitantes más allá de la duración recomendada de la terapia dirigida a la ICD. En la práctica, algunos prolongan el curso del tratamiento de la ICD, aunque las tasas de recaída fueron similares en adultos que recibieron terapia para ICD extendida más allá de 14 días en una revisión retrospectiva, y aún se necesitan más estudios.74,75 Debe evitarse el uso prolongado de metronidazol, que puede estar asociado con neurotoxicidad.
> ICD recurrente
Para la primera recurrencia, las directrices IDSA y SHEA de 2017 recomiendan el retratamiento con metronidazol o vancomicina oral en niños. Se puede indicar un régimen de vancomicina de reducción gradual o un curso de vancomicina seguido de rifaximina para una segunda recurrencia o recurrencias posteriores.
La profilaxis secundaria con vancomicina oral mientras se reciben antibióticos sistémicos puede reducir el riesgo de ICD recurrente en los pacientes pediátricos de mayor riesgo con antecedentes establecidos de ICD.76,77 Actualmente se recomienda el bezlotoxumab, un anticuerpo monoclonal antitoxina B, que proporciona una modesta reducción del riesgo en adultos con alta probabilidad de recurrencia.64,78 Se esperan pronto los resultados del ensayo de fase 3 en niños.
El TMF, que implica la transferencia de heces de un donante sano al tracto gastrointestinal de un receptor con ICDr, ha ganado popularidad como una forma potencial de restaurar la composición microbiana intestinal alterada. Tradicionalmente, las heces del donante se transfieren mediante endoscopia o cápsulas entéricas para tratamiento, pero el enema puede ser una opción si otros métodos no están disponibles.
En una gran revisión retrospectiva de TMF en 335 pacientes realizada en 18 centros pediátricos entre 2014 y 2017, el 81% de los niños fueron tratados con éxito, aumentando al 87% con la repetición del TMF. Los predictores de un resultado exitoso incluyeron el uso de heces frescas de donante sobre heces congeladas, administración por endoscopia, ausencia de sonda de alimentación y menor número de recurrencias de ICD antes del TMF.
Poco más del 5% experimentó efectos adversos relacionados con el TMF, incluyendo diarrea, dolor e hinchazón. Se informaron 2 eventos adversos graves que se consideraron relacionados con el TMF, incluido un evento de neumonía por aspiración posterior al procedimiento y el ingreso por emesis o diarrea a partir de una recaída de la enfermedad inflamatoria intestinal en otro.79
A pesar de estos resultados generales alentadores, aún se desconocen las consecuencias imprevistas a largo plazo del TMF en los niños. Se ha implicado que los cambios en el microbioma contribuyen a enfermedades autoinmunes, metabólicas y psiquiátricas, por lo que cualquier tratamiento que implique alteraciones en el microbioma a una edad tan temprana justifica una mayor investigación a largo plazo.80–82
La FDA también ha emitido varias alertas de seguridad con respecto a la posible transmisión de organismos resistentes a múltiples medicamentos, el virus del coronavirus 2 y el virus Mpox por el TMF, destacando el riesgo de transmisión de patógenos transmisibles emergentes con este tratamiento.82–85 Las guías societarias publicadas para niños ayudan a abordar la detección y el tratamiento, pero persisten los desafíos en torno a la estandarización y la preparación de las heces.86 El TMF se considera en investigación, por lo que se aplican regulaciones sobre su administración.87
> Próximos tratamientos
Rebyota (RBX2660) es un producto para TMF que se administra por vía rectal como una dosis única de heces preparadas comercialmente a partir de donantes sanos seleccionados. El mayor éxito del tratamiento, con ausencia de diarrea dentro de las 8 semanas, se observó en un ensayo clínico en comparación con placebo, lo que llevó a la aprobación de la FDA para adultos en diciembre de 2022.88 Le sigue de cerca en desarrollo SER-109, un bioterapéutico de microbioma oral compuesto de esporas bacterianas purificadas vivas de Firmicutes de donantes sanos.
En un ensayo de adultos con riesgo de ICDr, se observaron tasas de recurrencia más bajas a las 8 semanas después del tratamiento en comparación con placebo.89 Estos desarrollos representan pasos importantes hacia la estandarización del FMT, aunque están varios pasos más lejos de ser opciones potencialmente disponibles para su uso en niños. Ridinilazol, un nuevo antimicrobiano de espectro reducido;90 ibezapolstat, un inhibidor de la ADN polimerasa;91 y MGB-BP-3, un nuevo inhibidor de la topoisomerasa, son otras terapias para C. difficile que están avanzando a través de etapas posteriores del desarrollo clínico.92
Todas las terapias actualmente disponibles contra C. difficile tienen limitaciones de uso.
Incluso las terapias establecidas como vancomicina y metronidazol pueden aumentar el riesgo de recurrencia, alterar la microbiota intestinal, inducir resistencia, y promover la proliferación de bacterias resistentes a múltiples fármacos, mientras que ninguno de los próximos tratamientos se está estudiando actualmente en niños hasta el momento.93–99
Las características de una terapia ideal para C. difficile incluyen un agente terapéutico seguro y eficaz que se pueda administrar directamente al intestino con influencia mínima sobre la composición microbiana local o efecto sistémico y provisión de protección duradera. Terapias prometedoras que pueden proporcionar actividad neutralizante directa usando vehículos de amebas, levaduras o bacterias están en etapas muy tempranas de exploración.
Prevención |
La prevención de la ICD es un objetivo importante para proteger a los niños y limitar los costos de atención médica. A falta de una vacuna segura y eficaz, las estrategias de prevención se basan en un enfoque doble de prevención de la propagación de esporas de C. difficile y de factores que promueven la progresión a la enfermedad en aquellos con colonización establecida.
> Prevención de la transmisión
En entornos sanitarios, la atención a las prácticas de control de infecciones y la limpieza de las instalaciones pueden ayudar a limitar la propagación de C. difficile. Como los desinfectantes para manos a base de alcohol no inactivan esporas, se recomienda realizar una meticulosa higiene de manos con agua y jabón después de atender a un paciente con ICD.11
El aislamiento de contacto incluye la colocación de guantes y batas por los trabajadores de la salud, con uso exclusivo de habitaciones individuales para los pacientes cuando estén disponibles. Se ha demostrado que los guantes reducen el riesgo de contaminación de las manos cuando se cuidan pacientes con ICD.100
Los modelos simulados por computadora sugieren que la detección de los niños asintomáticos al momento del ingreso puede disminuir la ICD de inicio hospitalario en un 28,5%, pero incorporar pruebas de detección universales como parte de un paquete de intervenciones múltiples podría resultar logísticamente prohibitivo para algunas instituciones, dadas las altas tasas de colonización en algunas poblaciones pediátricas junto con la escasez de camas pediátricas.101
Como las esporas permanecen resistentes en el ambiente y sobreviven por meses o más, se recomienda la limpieza ambiental con desinfectantes esporicidas aprobados, ya que permanecer en una habitación de hospital previamente ocupada por un paciente con ICD aumenta el riesgo del ocupante actual.102 La desinfección con luz ultravioleta se ha convertido en una medida complementaria ampliamente utilizada y prometedora.103
El Comité de Enfermedades Infecciosas de la Academia Americana de Pediatría aconseja excluir a los niños con ICD de los entornos de cuidado infantil hasta que las heces estén contenidas dentro del pañal o el niño sea continente y la frecuencia de las deposiciones no sea de más de 2 deposiciones por encima de la frecuencia normal.104
> Prevención de la enfermedad
La exposición a los antibióticos es el factor de riesgo modificable más importante para el desarrollo de ICD.
Los programas de administración de antibióticos que apuntan a la reducción del uso inapropiado en adultos han demostrado ser útiles para reducir las tasas de ICD, pero se necesitan datos comparables en niños.105 También se necesitan esfuerzos de administración en el ámbito ambulatorio, considerando que al menos el 30% de las prescripciones de antibióticos para pacientes ambulatorios son innecesarias.7
Los probióticos se han utilizado como una medida preventiva para C. difficile en un intento de restaurar parte de la alteración microbiana causada por los antibióticos, cuyo beneficio aún se debate. Una gran revisión sistemática informó que se redujo el riesgo de ICD en un 60% con probióticos. Por el contrario, en un ensayo reciente de niños hospitalizados que recibieron antibióticos y que fueron aleatorizados para recibir Lactobacillus reuteri (2 × 108 UFC) o placebo dos veces al día durante el tratamiento antimicrobiano, no se hallaron diferencias en la prevención de la diarrea asociada a antibióticos.106
La amplia heterogeneidad en las formulaciones, dosis y momento óptimo arroja incertidumbre sobre la generalizabilidad de los probióticos para la prevención de la ICD. Las guías IDSA y SHEA de 2017 establecen que no hay evidencia suficiente en este momento para recomendar su uso para la prevención primaria de la ICD.11 Los probióticos generalmente son bien tolerados, aunque se necesita precaución con el uso en pacientes gravemente inmunocomprometidos o debilitados y, si se utilizan, también se debe tener en cuenta el costo para las familias.107
Se están explorando otros enfoques preventivos novedosos destinados a promover la resistencia a la colonización por unión a los antibióticos administrados concomitantemente, como el carbón activado y la b-lactamasa ribaxamasa oral.108,109 La demostración de protección contra la enfermedad mediante anticuerpos contra la toxina respalda los esfuerzos en curso para desarrollar una vacuna, pero tanto las candidatas basadas en toxinas como las no basadas en toxinas están muy lejos de ser utilizadas en niños.110
Conclusiones |
Los avances recientes realizados en la comprensión de la epidemiología, el riesgo y el tratamiento de la ICD en niños permiten mejorar las consideraciones pediátricas en el diagnóstico y el tratamiento de esta infección común. Gran parte de la práctica actual todavía se adapta a hallazgos generalizados de estudios de adultos; sin embargo, persisten importantes lagunas de conocimiento. Priorizar las necesidades de investigación traslacional permitirá seguir avanzando para mejorar los resultados en los niños afectados por ICD.
Comentario |
C. difficile es la causa infecciosa más importante de diarrea asociada a antibióticos en niños, con importantes aumentos en las tasas de infección y hospitalización en las últimas décadas. Si bien se han realizado avances en la comprensión de la epidemiología, el diagnóstico y el tratamiento de la ICD en pediatría, aún quedan cuestiones por resolver, ya que la mayoría de las guías de manejo se basan en resultados de poblaciones adultas. Además de la implementación de medidas preventivas para disminuir su propagación, principalmente en entornos sanitarios, se requiere más investigación en esta área, para alcanzar un diagnóstico precoz y un manejo óptimo de la ICD en niños.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol