Enfermedad gastrointestinal asociada a fibrosis quística en neonatos

La fibrosis quística (FQ) es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen de la proteína reguladora transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). El gen CFTR codifica un canal iónico con el mismo nombre.

La proteína CFTR se expresa por todo el tracto gastrointestinal (GI), incluidos el páncreas, el intestino y los conductos biliares, y conduce principalmente iones de cloruro y/o bicarbonato.

La proteína CFTR disfuncional produce una composición anormal de electrolitos, pH alterado y moco espesado en los sistemas GI, pulmonar, reproductivo y en otros sistemas de órganos.¹

El conocimiento de las mutaciones del gen CFTR de los pacientes puede ayudar a predecir la gravedad de su enfermedad y la respuesta a la terapia moduladora de CFTR. Se han descripto más de 2.000 mutaciones del gen CFTR y se han dividido típicamente en 6 categorías según su impacto en el ARNm de CFTR y/o la síntesis, función o estabilidad de las proteínas.

Las mutaciones clase I, II y III se consideran graves y dan como resultado una proteína CFTR ausente o no funcional. La mutación de FQ más común, F508del, presente en ~ 90% de los pacientes blancos no hispanos con FQ en los Estados Unidos, se clasifica como un defecto clase II.

Las mutaciones de clase IV, V y VI son mutaciones de función residual, que resultan en una proteína CFTR parcialmente funcional en la superficie celular, y típicamente están asociadas con un curso más leve de enfermedad caracterizado por una aparición más tardía de la enfermedad, un deterioro más lento de la función pulmonar, y una función pancreática conservada.

Desde la llegada de la terapia moduladora de CFTR, se ha propuesto un esquema de clasificación ampliado para incluir la clase VII, caracterizada por grandes deleciones y mutaciones de cambio de marco con opciones terapéuticas limitadas.²

En los Estados Unidos, el diagnóstico de FQ es comúnmente, pero no exclusivamente, realizado mediante cribado neonatal (CN). 

No se puede subestimar la importancia del diagnóstico oportuno. El diagnóstico temprano a través del CN conduce a una intervención más temprana, lo que se ha asociado con mejores resultados pulmonares y nutricionales.^3,4 Esto es especialmente relevante dados los espectaculares avances realizados en la terapia moduladora de CFTR que, aunque actualmente no está aprobada para recién nacidos, es muy prometedora para prevenir y potencialmente revertir la patología gastrointestinal cuando se inicia precozmente.

En los Estados Unidos, los protocolos de CN estatales individuales varían, por lo que es importante estar familiarizado con el enfoque del estado al que se pertenece. Generalmente, los protocolos de CN utilizan 2 ensayos en serie, el tripsinógeno inmunorreactivo sérico (TIS), que a menudo está elevado en lactantes con FQ (debido a daño pancreático en el útero), y el análisis de ADN para detectar mutaciones en CFTR.

El número de mutaciones del gen CFTR y/o el uso de secuenciación CFTR completa varía según el estado.

Es de destacar que aquellos con mutaciones más leves y sin daño pancreático temprano pueden pasar desapercibidos en el CN debido a un TIS normal. Si el CN es positivo, el siguiente paso es proceder con un test de cloruro en sudor, que se realiza en lactantes mayores de 2 semanas de vida con un peso superior a 2 kg.⁵

• Una concentración anormal de cloruro en el sudor mayor o igual a 60 mmol/L es diagnóstica de FQ.
   
• Una concentración de cloruro en el sudor inferior a 30 mmol/L es normal.

Los lactantes con hallazgos anormales de cloruro en el sudor requieren un examen genético para confirmar 2 mutaciones causantes de enfermedad en CFTR. Los niños con valor de cloruro en el sudor indeterminado (30–59 mmol/L) pueden ser clasificados como con síndrome metabólico relacionado con la FQ.⁶

En circunstancias en las que el diagnóstico de FQ no está claro, debido a la preocupación por falsos negativos/positivos en el test del sudor o la incapacidad para obtener suficiente sudor en repetidas ocasiones, se pueden realizar pruebas funcionales de CFTR alternativas; sin embargo, estas capacidades no están uniformemente disponibles en todos los centros.

Una prueba de función CFTR alternativa puede implicar la obtención de células epiteliales nasales o intestinales (mediante cepillados nasales o biopsias por succión rectal en neonatos) para realizar mediciones de corriente de cortocircuito o ensayos de edema de organoides.

Se pueden realizar mediciones de diferencia de potencial nasal y otras modalidades de prueba de sudor en niños mayores, pero no se realizan en lactantes.

En el período prenatal, se debe ofrecer la detección de portadores a todas las parejas que planean un embarazo y a las mujeres embarazadas.

Los factores de riesgo incluyen antecedentes personales o familiares de FQ, origen étnico racial (individuos blancos no hispanos e individuos de ascendencia judía asquenazí), y ciertos hallazgos ecográficos prenatales, como intestino ecogénico en el segundo trimestre, lo que sugiere íleo meconial.

La detección de portadores incluye un panel de 23 de las mutaciones más comunes encontradas en individuos en los Estados Unidos. También se puede realizar la secuenciación del gen CFTR, pero normalmente se reserva para personas con antecedentes familiares de FQ con mutación genética desconocida y cribado de portador negativo.

Existen limitaciones para estas herramientas diagnósticas. Primero, las pruebas genéticas utilizadas en el CN y la detección de portadores típicamente incluyen 23 variantes que causan enfermedad, lo que refleja las variantes más comunes en individuos de ascendencia del norte de Europa.

Las tasas de detección de portadores por grupo racial/étnico para este panel en los Estados Unidos varía: ascendencia judía Ashkenazi (94%), blancos no hispanos (88%), blancos hispanos (72%), negros (64%) y asiático-americanos (49%).⁷

Los individuos clasificados como negros/afroamericanos, indios americanos/nativos de Alaska, asiáticos o hispanos u otros grupos raciales tienen diferentes distribuciones de variantes de CFTR que pueden pasar desapercibidas en el CN o en la detección de portadores, lo que resulta en retrasos en la intervención y disparidades raciales en comparación con aquellos categorizados como blancos y no hispanos.^8,9

En estos grupos con mutaciones menos caracterizadas, la secuenciación del gen CFTR y la amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples pueden ser necesarias para identificar grandes delecciones y duplicaciones.¹⁰ Además, la detección del TIS en el CN puede estar cambiando debido al uso cada vez mayor de terapia moduladora en embarazadas con FQ.

Dadas las limitaciones del screening y la posibilidad de resultados falsos negativos, es vital reconocer lo antes posible las manifestaciones de la FQ para optimizar los resultados nutricionales y pulmonares a largo plazo.^6,11,12 Las complicaciones gastrointestinales suelen ser la primera manifestación de la enfermedad y se pueden dividir en 4 categorías: gastrointestinal, hepatobiliar, pancreática y nutricional.

> Enfermedad por reflujo gastroesofágico

El reflujo gastroesofágico (RGE) es el paso fisiológico de contenido gástrico hacia el esófago. El RGE es un proceso normal y autolimitado, a diferencia de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), en la que el reflujo se asocia con complicaciones como esofagitis, compromiso respiratorio, o pérdida de peso.

Se informa que la incidencia de ERGE en lactantes con FQ es aproximadamente del 20%.¹³

Las razones por las que los bebés con FQ desarrollan reflujo no son bien conocidas, pero probablemente se relacionan con una presión basal más baja del esfínter esofágico inferior, relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, retraso en el vaciamiento gástrico, y aumento del gradiente de presión gastroesofágica debido a una menor presión intratorácica inspiratoria.¹⁴

Los lactantes con RGE pueden presentar vómitos, irritabilidad, y tos, y en casos de ERGE, aspiración, dificultad respiratoria y pérdida de peso.

El diagnóstico de ERGE generalmente se basa en los síntomas clínicos, pero las herramientas complementarias incluyen imágenes seriadas del tracto gastrointestinal superior, pruebas de impedancia intraluminal multicanal y pH (IIM-pH), y esofagogastroduodenoscopia (EGD).

La seriada gastrointestinal superior se utiliza para evaluar la anatomía esofágica y gástrica y para evaluar la presencia de fístula traqueoesofágica, acalasia, hernia hiatal y malrotación, que pueden presentarse de manera similar.

La prueba IIM-pH está reservada para casos de ERGE que son refractarios a cambios en el estilo de vida y supresión del ácido gástrico.

Puede detectar reflujo del contenido gástrico ácido y no ácido hacia el esófago y hacer correlaciones con los síntomas. La EGD se utiliza para evaluar esofagitis y otras causas alternativas. Tanto la EGD como la prueba IIM-pH deben realizarse en consulta con gastroenterólogos pediátricos.

Para los pacientes con FQ y ERGE, el tratamiento no difiere significativamente de las recomendaciones de ERGE para lactantes sin FQ, e implica principalmente cambios en la dieta, seguidos de supresión del ácido gástrico.¹⁵

Las recomendaciones dietéticas incluyen la ingesta de comidas pequeñas y frecuentes, prueba de alimentación espesada, y eliminación de la proteína de leche de vaca.

No se recomienda utilizar terapia posicional, como elevación de la cabeza o posición lateral o boca abajo, para tratar la ERGE en bebés dormidos debido al riesgo de síndrome de muerte súbita del lactante.

Para bebés con FQ, el drenaje postural implica colocar a los bebés de manera que la mucosidad pueda ser eliminada de las vías respiratorias por gravedad y se utiliza para el aclaramiento pulmonar hasta que puedan participar en su propio tratamiento respiratorio. Sin embargo, existe un riesgo asociado de RGE con esta técnica.

Freitas y col.¹⁶ compararon 2 estudios controlados aleatorios que compararon 2 regímenes de drenaje postural para RGE en bebés y niños pequeños con FQ. Los autores hallaron que el régimen de inclinación de la cabeza 30 grados hacia arriba se asoció con menos episodios de RGE y complicaciones respiratorias a largo plazo.¹⁶

Para bebés que no responden al cambio de estilo de vida o de dieta, se puede considerar la supresión del ácido gástrico.

Se pueden utilizar antagonistas del receptor de histamina 2 o inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Los IBP tienen una eficacia superior en reducir el pH del líquido gástrico, pero también se han asociado con más efectos adversos potenciales, incluyendo un aumento de la incidencia de infecciones pulmonares y por Clostridium difficile y disminución de la absorción de hierro, vitamina B₁₂, y calcio.^17,18,19 Además, es posible que el uso de supresión del ácido gástrico no disminuya la angustia, los vómitos, la regurgitación u otros síntomas asociados con la ERGE en los bebés.¹⁵ Por lo tanto, su uso requiere una cuidadosa consideración y suspensión una vez que se pueda.

Finalmente, para aquellos pacientes que han fracasado en el tratamiento dietético y médico y están en riesgo de padecer enfermedades significativas relacionadas con las complicaciones de la ERGE, se puede considerar la funduplicatura.

Sin embargo, la funduplicatura se ha asociado con complicaciones importantes que incluyen distensión por gases, saciedad temprana/dolor, disfagia, arcadas, síndrome de dumping y empeoramiento del riesgo de aspiración por estasis esofágica y deslizamiento/desenvolvimiento de la envoltura, y un subconjunto de pacientes puede incluso desarrollar síntomas de ERGE después de la cirugía.^15,20 Por lo tanto, los beneficios y riesgos de la cirugía deben sopesarse cuidadosamente en consulta con un gastroenterólogo pediátrico.

> Íleo meconial

El íleo meconial (IM) es una causa neonatal de obstrucción del intestino delgado y puede ser una de las primeras manifestaciones de FQ, con una incidencia del 20%.²¹ Anteriormente una causa importante de morbilidad y mortalidad, con una mayor comprensión y reconocimiento de esta enfermedad, las tasas de sobrevida actual son superiores al 80%.²¹

El conocimiento de la fisiopatología del IM se ha adquirido a través de modelos animales, especialmente con la inactivación de CFTR de hurón y cerdo.^21,22 En la mucogénesis normal, las mucinas están contenidas en una matriz alrededor de iones de calcio. Tras la exocitosis hacia el intestino, el bicarbonato quela los iones de calcio, lo que hace que las mucinas se expandan rápidamente. Junto con el cloruro y el agua, el complejo forma una mucosidad normal y bien hidratada.

La proteína CFTR anormal produce una secreción alterada de cloruro y bicarbonato, creando un ambiente ácido y deshidratado. La matriz comprimida no se altera lo suficiente, lo que lleva a la formación de un moco denso, deshidratado que permanece adherido a las células epiteliales. El lumen ácido también eleva la albúmina de las heces y el contenido de minerales y carbohidratos, que se combinan con el moco espeso para formar un meconio viscoso y conducir a la obstrucción intestinal.^21,22 Este proceso se desarrolla en el útero.

Los pacientes con mutaciones CFTR de clase I a III (F508del, G542X, W1282X, R553X y G551D) tienen un mayor riesgo de desarrollar IM.²³ Los pacientes con 2 copias de mutaciones F508del tienen un riesgo del 24,9% de presentar IM, F508del combinada con otra mutación un riesgo del 16,9%, y otras 2 mutaciones un riesgo del 12,5%.²⁴ Existe una mayor concordancia en gemelos monocigóticos. En familias en las cuáles un niño tiene IM, la posibilidad de un hijo posterior con FQ que desarrolla IM es mayor de lo esperado, lo que sugiere la presencia de genes modificadores.²⁵

El IM se puede dividir en formas simples y complejas. En el IM simple, el íleon terminal está obstruido debido a un meconio viscoso, lo que produce dilatación del intestino delgado proximal que se llena de meconio, gas y líquido. Estos pacientes se presentan en las primeras 48 horas después del nacimiento con vómitos biliosos, distensión abdominal y falta de pasaje del meconio.

En el IM complejo, la distensión ileal produce otras complicaciones, como vólvulo, necrosis isquémica, atresia intestinal y perforación intestinal, que puede provocar una peritonitis por meconio. Los pacientes con peritonitis pueden manifestar dolor abdominal, fiebre e inestabilidad hemodinámica. El meconio también puede encapsularse, lo que resulta en una peritonitis por meconio quístico gigante, que puede presentarse como una masa palpable en el examen físico. Es importante excluir otras causas de obstrucción neonatal, como atresia intestinal, tapón de meconio y enfermedad de Hirschsprung, que pueden diferenciarse mediante imágenes.²⁶

El IM se puede detectar prenatalmente en la ecografía del segundo trimestre y puede incluir masas hiperecoicas debido a meconio espeso en el íleon terminal, intestino dilatado, y falta de visualización de la vesícula biliar. De forma aislada, estos no son específicos del IM. Un intestino hiperecoico puede observarse en el Síndrome de Down, restricción del crecimiento intrauterino, infección por citomegalovirus, y embarazo normal.

La falta de visualización de la vesícula biliar también se puede observar en la atresia biliar, onfalocele, hernia diafragmática, anomalías cromosómicas, y embarazo normal. En presencia de hallazgos ecográficos sugestivos, el feto debe ser seguido con ecografía cada 6 semanas como mínimo.^27,28 A los futuros padres se les debe ofrecer la detección de portadores y asesoramiento genético.

Postnatalmente, las imágenes abdominales típicamente demuestran asas intestinales dilatadas con o sin niveles de fluidos-aéreos. Si hay obstrucción completa, es posible que no haya aire en el recto. También se puede observar el signo de la “burbuja de jabón”, que ocurre cuando el meconio se mezcla con el aire tragado en el intestino delgado distal.²⁶ En un lactante estable, se realiza un enema de contraste hiperosmótico para confirmar el diagnóstico y normalmente muestra un microcolon debido a la falta de uso del colon distal a la obstrucción en el íleon terminal.²¹

Para los bebés con IM, el tratamiento posnatal depende de la estabilidad del paciente y de si el IM es simple o complejo. Los pacientes estables con IM simple se tratan de forma conservadora con reposo intestinal, descompresión gástrica, cobertura antibiótica empírica, y enemas de gastrografina. Luego de la administración del enema de gastrografina, puede observarse pasaje de meconio generalmente en 24 a 48 horas.

Las imágenes abdominales deben ser realizadas cada 8 a 12 horas después de la administración del enema para confirmar la evacuación y excluir la perforación. Si la evacuación es incompleta o si la gastrografina no llega al sitio de obstrucción, se puede repetir un enema cada 12 a 24 horas según sea necesario.^22,29

Cuando se utiliza gastrografina hiperosmolar, es necesaria la hidratación intravenosa adecuada con al menos 150 ml/kg al día para evitar la hipovolemia y el shock resultantes y el daño a los órganos terminales. Otro riesgo incluye la perforación debido a la distensión intestinal por líquido o la lesión directa de la mucosa por el medio de contraste, que puede reducirse administrando el enema bajo guía fluoroscópica y evitando el inflado de catéteres con punta de balón. La tasa de éxito para el IM simple usando el enema de gastrografina varía del 36% al 85%.³⁰ Estudios recientes han reportado tasas de éxito menores, probablemente debido a menos intentos de enemas antes de proceder con el manejo quirúrgico o el uso de enemas de menor osmolaridad.

El manejo quirúrgico está reservado para pacientes que fracasan con el manejo médico o en casos de IM complejo. Los objetivos de la cirugía incluyen la evacuación del meconio y el establecimiento de la continuidad intestinal preservando al mismo tiempo la máxima longitud del intestino. Los abordajes incluyen enterostomía con lavado seguido de anastomosis primaria y descompresión mediante creación de ostomía.

La comparación de estos 2 enfoques ha tenido resultados variables. Karimi y col. (30) examinaron a 34 pacientes tratados quirúrgicamente con IM y compararon las tasas de complicaciones secundarias a la resección con anastomosis primaria vs. enterostomía. Los autores informaron la necesidad de cirugía en 11 pacientes con IM simple y en 23 con IM complejo, de los cuales el 21% con anastomosis primaria desarrolló peritonitis mientras que ninguno con enterostomía lo hizo.³⁰

Jawaheer y col.³¹ estudiaron 13 niños con IM tratados con resección y anastomosis primaria y hallaron una tasa de complicaciones quirúrgicas del 31% (estrecheces anastomóticas, obstrucción intestinal adhesiva, retracción del drenaje intraabdominal). En un estudio anterior realizado por Del Pin y col.,³² los autores no hallaron diferencias significativas en la morbilidad entre los abordajes quirúrgicos.

> Síndrome del tapón de meconio

El síndrome del tapón de meconio es otra causa de obstrucción intestinal neonatal, pero aquí el contenido luminal espeso obstruye el colon, a diferencia del íleon terminal en el IM. El síndrome del tapón de meconio se asocia menos comúnmente con la FQ, generalmente responde a enemas hiperosmolares y rara vez requiere cirugía.³³

> Invaginación

Aunque la invaginación intestinal se asocia con la FQ, la mayoría de los casos no son complicados, y solo el 1% de los casos requieren tratamiento médico. La distribución por edad es bimodal, con el primer pico en la infancia y el segundo ocurriendo aproximadamente a los 10 años de edad.³⁴ El sitio más común de la patología es la porción ileocolónica, que puede deberse a secreciones espesas que crean un punto de guía para la sección telescópica de intestino.

Es probable que esto se vea agravado por la alteración de la motilidad, el engrosamiento intestinal y la dilatación del apéndice que se observan en la FQ.³⁵ Los bebés pueden presentar dolor tipo cólico, náuseas, vómitos y heces con sangre.

El examen puede revelar una masa palpable en el cuadrante derecho. En la ecografía, se puede observar el signo de la “dona” o del “pseudoriñón”, que representan la sección telescópica del intestino en vistas transversales y longitudinales, respectivamente. El signo del “resorte en espiral” puede verse en el enema de contraste, que es a la vez diagnóstico y terapéutico.³⁵ En los casos en los que falla el contraste o el enema de aire, está indicada la laparotomía con reducción manual.

> Disbiosis

La microbiota intestinal durante la infancia muestra el mayor grado de variabilidad en los primeros 2 o 3 años de edad, después de lo cual exhibe un patrón adulto más estable. Los lactantes tienen un intestino casi estéril al nacer y logran esta variabilidad adquiriendo bacterias en las primeras etapas de la vida. Las exposiciones ambientales dan forma en gran medida a la microbiota, incluyendo el modo de parto, la dieta y los medicamentos.

La disbiosis fecal, definida por un desequilibrio en la comunidad microbiana intestinal, se ha demostrado en pacientes con FQ. En comparación con los pacientes sin FQ, el microbioma fecal de los pacientes con FQ suele tener una disminución de la diversidad microbiana, mayor abundancia de microbiota proinflamatoria (incluyendo Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Streptococcus y Veillonella), y menor abundancia de microbiota beneficiosa (como Bifidobacterium y Clostridium).^36,37,38

Es probable que este desequilibrio se deba a perturbaciones en el tracto GI de la FQ que seleccionan la microbiota alterada, como anomalías de iones y líquidos, moco y pH anormales, malabsorción, inflamación, retraso en el tiempo de tránsito intestinal, y defectos en la función inmune de las mucosas.³⁹ La variación en la dieta (leche materna vs. fórmula), la exposición a antibióticos y la supresión del ácido gástrico dan forma aún más al microbioma fecal.

La disbiosis fecal en la infancia se ha asociado con complicaciones gastrointestinales, incluida la falla temprana del crecimiento lineal. Hayden y col.³⁷ caracterizaron la microbiota fecal de la FQ durante el primer año después del nacimiento y examinaron la asociación entre los cambios en la microbiota y el crecimiento corporal en bebés con FQ.

Al comparar bebés con FQ y bebés control sanos, los autores descubrieron que la microbiota fecal infantil con FQ mostraba un retraso en la maduración en relación con la microbiota fecal de los controles saludables.³⁷ Además, al comparar lactantes con FQ de baja talla vs. talla normal, hallaron abundancia alterada de microbios que realizan funciones importantes para la salud gastrointestinal, incluyendo la disminución de Bacteroidetes y mayor abundancia de Proteobacterias en lactantes de baja talla en comparación con los lactantes de talla normal.³⁷

Actualmente, no existen recomendaciones específicas para prevenir o tratar la disbiosis en bebés con FQ. La leche materna tiene beneficios positivos demostrados en pacientes con FQ, incluyendo el aumento de la diversidad microbiana en la microbiota fecal y la prolongación del tiempo hasta la colonización inicial de Pseudomonas aeruginosa y la primera exacerbación de la FQ, y es la fuente nutricional recomendada para los lactantes afectados.⁴⁰

Los probióticos, aunque se ha informado que reducen la frecuencia de las exacerbaciones de la FQ y disminuyen la inflamación y los síntomas gastrointestinales, actualmente no se recomiendan ampliamente debido a la falta de evidencia de alta calidad que respalde su uso.^41,42

Los médicos deben ser conscientes del impacto potencial que los medicamentos pueden tener en la configuración del microbioma y limitar el uso de antibióticos y la supresión del ácido gástrico a menos que esté clínicamente indicado. Este campo está evolucionando rápidamente y las recomendaciones pueden cambiar con nuevos avances en la investigación.

> Prolapso rectal

La incidencia de prolapso rectal ha disminuido desde el advenimiento del CN. En los primeros informes, el 23% de los pacientes con FQ experimentaron prolapso rectal, y el 78% experimentó prolapso antes del diagnóstico de FQ.⁴³ Sin embargo, en años más recientes, la incidencia reportada es del 3,5%, probablemente debido al diagnóstico más temprano y al inicio de la terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas (TREP), que es eficaz en el tratamiento de la mayoría de los casos de prolapso.^44,45}

La reducción manual y el tratamiento de la constipación también pueden ser necesarios. La cirugía o la escleroterapia pueden usarse para casos complejos y refractarios, aunque rara vez es necesario, porque la mayoría de los casos resuelven entre los 3 y 5 años de edad.

> Colestasis neonatal

La CFTR se expresa en colangiocitos y participa en la secreción biliar. La colestasis neonatal se caracteriza por hiperbilirrubinemia conjugada (bilirrubina conjugada o directa >1,0 mg/dl o >20% del nivel de bilirrubina total), con prevalencia reportada del 2% al 5,7% en bebés con FQ.^46,47 L

a colestasis puede ser la primera manifestación hepática de la FQ y se debe a la obstrucción de los conductos biliares extrahepáticos. Se asocia con IM y el uso de nutrición parenteral total.⁴⁸

Los lactantes con colestasis pueden presentar ictericia, heces acólicas, hepatomegalia, esplenomegalia y hallazgos de laboratorio anormales, incluyendo hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia conjugada y elevación de las transaminasas séricas, la fosfatasa alcalina y la glutamil transferasa (GGT).

Estos pacientes también deben ser evaluados para detectar otras causas de colestasis neonatal, incluyendo atresia biliar, quiste de colédoco, colestasis intrahepática familiar progresiva, trastornos endocrinológicos y metabólicos, síndrome de Alagille e infecciones.

Las secuelas a largo plazo de la colestasis en lactantes con FQ no están del todo claras, aunque la mayoría de los casos parecen resolverse dentro del primer año de vida, con casos muy raros de insuficiencia hepática.^46,49 Se necesitan estudios adicionales para determinar si la colestasis neonatal en la FQ conduce al desarrollo de cirrosis multilobulillar en el futuro.

El manejo es principalmente atención de apoyo, con estrecha vigilancia del crecimiento y los niveles de vitaminas liposolubles. Se ha postulado que el ursodiol produce un beneficio al mejorar el flujo de bilis y acelerar la normalización de los valores de laboratorio; sin embargo, no se recomienda su uso para prevenir la cirrosis en la FQ.⁵⁰