Mavacamten para la miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Mavacamten es el primer inhibidor de miosina específico para el corazón, dirigido y de primera clase, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para el tratamiento de adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oHCM, por sus siglas en inglés) Clases II y III de la New York Heart Association sintomática. Mavacamten se desarrolló para atacar el fenotipo hipercontráctil, que desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la enfermedad.

En los ensayos clínicos de fase 2 y 3, mavacamten fue bien tolerado, redujo los gradientes del tracto de salida del ventrículo izquierdo, mejoró la capacidad de ejercicio y los síntomas, y se asoció con mejoras en otros parámetros clínicamente relevantes, como los resultados informados por los pacientes y los biomarcadores circulantes. Además, el tratamiento con mavacamten se asoció con evidencia de remodelación cardíaca favorable en estudios de imágenes multimodales. Mavacamten redujo sustancialmente la elegibilidad de las guías para los candidatos a terapia de reducción septal con oHCM y síntomas refractarios a los medicamentos.

En este artículo, se revisan los datos disponibles de eficacia y seguridad de estudios clínicos completados y en curso de mavacamten en pacientes con oHCM sintomática. Los estudios de extensión a más largo plazo pueden ayudar a abordar cuestiones relacionadas con la posición de mavacamten en los algoritmos actuales de tratamiento de la MCOH, las interacciones con la terapia de base, así como la posibilidad de modificación de la enfermedad más allá del alivio sintomático de la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.

Resumen gráfico: El camino hacia el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva. (Arriba a la izquierda) Se demuestran observaciones hemodinámicas. Obstrucción del ventrículo izquierdo (VI) y síntomas relacionados con la hipertrofia del VI. (Abajo a la izquierda) Descubrimiento de variantes genéticas en aproximadamente el 40% de los pacientes. (Centro) Los sarcómeros en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oHCM) muestran un exceso de puentes cruzados miosina-actina que se normalizan con mavacamten. (Arriba a la derecha) Observaciones preclínicas en modelos de oHCM en ratones y cerdos. (Abajo a la derecha) Los dos ensayos clínicos controlados con placebo de mavacamten en oHCM. MCH: miocardiopatía hipertrófica; hsTnT, troponina T de alta sensibilidad; LA, aurícula izquierda; VI, ventricular izquierdo; TSVI: tracto de salida del ventrículo izquierdo; NT-proBNP, péptido natriurético pro-tipo B N-terminal; CV, calidad de vida.

Introducción

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es un trastorno complejo causado por una disfunción del sarcómero cardíaco que produce un exceso de puentes cruzados miosina-actina cardíaca y una mayor sensibilidad al calcio. Las características fisiopatológicas principales de la MCH incluyen hipertrofia ventricular izquierda (HVI), con mayor frecuencia afecta la región subaórtica del tabique interventricular, isquemia microvascular, fibrosis miocárdica y disfunción diastólica. Hace sesenta años, cuando se publicaron los primeros informes clínicos detallados de la enfermedad, la MCH se consideraba una afección poco común con alta mortalidad y opciones de tratamiento limitadas. Hoy en día, se estima que 1:500 personas de la población general tienen un fenotipo de miocardiopatía hipertrófica (MCH).

La miocardiopatía hipertrófica se hereda frecuentemente como un rasgo autosómico dominante con penetrancia variable. Las variaciones patogénicas ocurren con mayor frecuencia en los genes que codifican las proteínas sarcoméricas de la cadena pesada 7 de beta miosina (MYH7) y la proteína C3 de unión a miosina (MYBPC3). Las variantes patogénicas de los genes que codifican la miosina alteran el estado relajado de las proteínas sarcoméricas causando un aumento la contractilidad de los cardiomiocitos y los requerimientos energéticos y alteran la relajación y el llenado del ventrículo izquierdo (VI). Alrededor del 60% de todos los pacientes con MCH tienen pruebas negativas para variantes sarcoméricas, algunos de los cuales pueden presentar antecedentes familiares de la enfermedad, pero pueden tener una etiología poligénica. Otros pacientes son esporádicos, sin variantes genéticas detectables ni antecedentes familiares. No se ha establecido la base molecular de la hipertrofia ventricular.

Aproximadamente dos tercios de los pacientes con MCH tienen obstrucción del tracto de salida del VI (TSVI), un determinante importante de los síntomas y resultados. El fenotipo hipercontráctil, combinado con hipertrofia septal y anomalías anatómicas del aparato de la válvula mitral , conduce al movimiento anterior sistólico (SAM) de la válvula mitral que causa contacto mitral-septal y obstrucción subaórtica que a menudo es dinámico y puede intensificarse con intervenciones fisiológicas o farmacológicas, como ejercicio, la maniobra de Valsalva o un agonista beta adrenérgico.

La miocardiopatía hipertrófica tiene una presentación y curso clínico diversos. Algunos pacientes pueden ser asintomáticos o levemente sintomáticos, mientras que otros experimentan síntomas graves que afectan la capacidad funcional. Los síntomas más frecuentes son disnea de esfuerzo, palpitaciones, fatiga, presíncope y angina, esta última causada por isquemia miocárdica por al engrosamiento de las arteriolas coronarias y/o al aumento del consumo de energía del miocardio. Las complicaciones importantes incluyen síncope, fibrilación auricular recurrente, taquicardia ventricular, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y muerte súbita. La colocación de un desfibrilador automático implantable puede reducir el riesgo de esto último en pacientes de alto riesgo.

El tratamiento de primera línea de la MCH obstructiva (oHCM) incluye betabloqueantes orales y/o bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos. Ambas clases de fármacos reducen la frecuencia cardíaca y sus modestas acciones inotrópicas negativas pueden proporcionar cierta reducción de la obstrucción intracardíaca. Se puede agregar disopiramida, un antiarrítmico, debido a su acción inotrópica negativa adicional, pero sus efectos secundarios anticolinérgicos son limitaciones frecuentes. Si bien estas tres clases de fármacos han sido la base del tratamiento farmacológico durante décadas, su uso está respaldado en gran medida por estudios observacionales. Ninguno aborda los mecanismos moleculares subyacentes de la enfermedad.