Colchicina para la prevención cardiovascular

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó recientemente la colchicina para reducir el riesgo de infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular, revascularización coronaria y muerte cardiovascular (CV) en pacientes adultos con enfermedad aterosclerótica establecida o con múltiples factores de riesgo de enfermedad CV.

La colchicina se usó durante siglos para curar la artritis gotosa y, más recientemente, para la pericarditis aguda y recurrente y las enfermedades autoinflamatorias debido a su amplia acción antiinflamatoria que depende de (i) la interferencia con las funciones de los microtúbulos; (ii) alteración de la quimiotaxis, movilización y reclutamiento de neutrófilos; (iii) deterioro de la interacción neutrófilos-plaquetas; y (iv) bloqueo indirecto de la NACHT, la repetición rica en leucina y la oligomerización del inflamasoma de la proteína 3 que contiene el dominio de pirina (NLRP3) a través de interferencias en los microtúbulos1 ( Figura 1 ).

Figura 1 Efectos antiinflamatorios de la colchicina. La colchicina posee propiedades antiinflamatorias mediadas por efectos sobre los neutrófilos y el inflamasoma NLRP3.  De hecho, la colchicina ha sido aprobada recientemente por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para reducir el riesgo cardiovascular, en particular para abordar el riesgo inflamatorio residual. IAM, infarto agudo de miocardio;  NLRP3, NACHT, rica en leucina y proteína 3 que contiene el dominio pirina

Una vez representada como una mera acumulación de lípidos dentro de la pared del vaso, la aterosclerosis ahora se considera una enfermedad inflamatoria. La acumulación de lipoproteínas proinflamatorias en la luz de las arterias causa disfunción endotelial y es seguida por la activación del inflamasoma NLRP3 y la producción de citocinas dependientes del inflamasoma, interleucina-1β (IL-1β) e IL-18. Estos eventos son responsables del mantenimiento de la disfunción endotelial, el deterioro de la vasodilatación, la activación y la localización de los leucocitos, la promoción del estrés oxidativo y la remodelación externa de la pared arterial. La interleucina-1β estimula localmente los factores de coagulación y la activación plaquetaria, promoviendo así la ruptura de la placa y la trombosis, e induce sistémicamente la producción de IL-6, que a través de un aumento de los eventos proinflamatorios y procoagulantes, alimenta un círculo vicioso responsable del aumento de los eventos CV.

La modulación del eje inflamasoma NLRP3/IL-1β se ha convertido en un objetivo terapéutico atractivo para reducir la carga de la enfermedad aterosclerótica.

Si bien las estatinas demostraron poseer propiedades reductoras del colesterol y efectos antiinflamatorios, lo que redujo el 'riesgo de colesterol residual', una parte de estos pacientes alcanzaron los niveles objetivo de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, pero se encontró que aún estaban en riesgo de eventos cardiovasculares debido al 'riesgo inflamatorio residual'. En el ensayo seminal Canakinumab ANtiinflamatorio Thrombosis Outcome Study (CANTOS) se demostró que canakinumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la IL-1β, redujo los eventos cardiovasculares recurrentes en pacientes con infarto de miocardio previo que fueron tratados agresivamente con estatinas y evidencia de inflamación sistémica (proteína C reactiva de alta sensibilidad ≥ 2 mg/L), independientemente de cualquier impacto sobre los lípidos.

En consecuencia, se ha demostrado que entre los pacientes que ya toman una estatina, aquellos con niveles altos de inflamación, es decir, los cuartiles más altos de proteína C reactiva de alta sensibilidad, experimentaron el mayor riesgo de futuros eventos cardiovasculares.

También se demostró que la colchicina reduce el riesgo CV en tres ensayos clínicos aleatorizados (ECA): colchicina de dosis baja (LoDoCo), LoDoCo2 y COLCOT (COLchicine Cardiovascular Outcomes Trial). Todos estos hallazgos resaltan claramente que la disminución del riesgo de colesterol residual con estatinas (medicamentos con propiedades antiinflamatorias y reductoras del colesterol) no es suficiente para reducir los eventos CV como el riesgo inflamatorio residual, es decir, proteína C reactiva de alta sensibilidad ≥ 2 mg/ L: no se controla adecuadamente.