Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune heterogénea con una evolución clínica y pronóstico variables. Sus signos y síntomas pueden ser sutiles o marcados, afectar a un solo sistema de órganos o a varios y cambian con el tiempo, por lo que es una enfermedad difícil de diagnosticar.

Las manifestaciones típicas incluyen erupciones cutáneas, incluida la erupción malar "en alas de mariposa", artritis, pleuresía y serositis, alopecia y nefritis lúpica.

De manera frustrante tanto para los médicos como para los pacientes, la respuesta al tratamiento puede ser variable y difícil de predecir. Esta heterogeneidad clínica probablemente derive de una desregulación inmunológica compleja que resulta en la patogénesis de la enfermedad.

A nivel celular, este proceso es impulsado por interacciones entre los sistemas inmunitarios adaptativo e innatos que conducen a la regulación positiva de las citocinas, la activación del complemento, el depósito de inmunocomplejos y, en última instancia, la inflamación y el daño tisular.

El diagnóstico precoz del LES es crucial para prevenir los brotes y el daño tisular resultante.

Es importante destacar que el camino hacia el LES comienza antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente. Se han hallado autoanticuerpos en el suero de pacientes con LES aproximadamente de 3 a 9 años antes del diagnóstico.

Los anticuerpos antinucleares (ANA), anti-Ro, antiLa y antifosfolípidos son los primeros que aparecen en el suero, y la acumulación de autoanticuerpos generalmente se detiene después del inicio de la enfermedad.

En la actualidad, las pruebas de ANA están ampliamente disponibles, lo que ha mejorado el retraso diagnóstico, pero todavía ese retraso es considerable. Un estudio del Reino Unido halló que 5 años antes del diagnóstico, los pacientes con LES visitaron a su prestador de atención primaria el doble de veces que los pacientes sin LES, por síntomas como artritis, sarpullido, fatiga, serositis, fiebre y otros.

Los retrasos en el diagnóstico pueden contribuir a las disparidades raciales en el resultado de la enfermedad, ya que los pacientes de raza negra e hispanos frecuentemente tienen manifestaciones más graves en el momento del diagnóstico.

Los ANA son un grupo de autoanticuerpos que se unen a varios antígenos nucleares y citoplasmáticos.

Son biomarcadores sensibles para la evaluación ante la sospecha de enfermedades reumáticas asociadas a ANA, entre las que el LES es más común, y la detección de ANA suele ser un requisito para participar en ensayos clínicos. No es útil para monitorear la actividad de la enfermedad. Hay 3 ensayos para las pruebas de ANA: inmunoensayo enzimático, inmunoensayo multiplex y ensayo de inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2, siendo este último el estándar de oro. Hasta un 25% de los pacientes sanos pueden ser ANA positivos, lo que limita la especificidad de la prueba de cribado.

La mayoría de los pacientes ANA positivos nunca desarrollan enfermedad reumática. La positividad de ANA es más común entre las mujeres y ciertos grupos étnicos y raciales, incluidos los afroamericanos. Muchas personas sanas con ANA positivo tienen anticuerpos dirigidos al extremo denso del antígeno moteado 70 (DFS70). Estos anticuerpos son extremadamente raros en pacientes con sospecha de enfermedades reumáticas asociadas a ANA.

El panel de antígenos nucleares extraíbles analiza autoanticuerpos específicos que reaccionan con componentes del núcleo celular, revelando de 2 a 11 autoanticuerpos diferentes que ayudan al diagnóstico y tienen implicancias pronósticas.

Aparte de la prueba del antígeno nuclear extraíble, el anti-dsDNA (ADN de doble cadena) es altamente específico para el LES; los niveles de anticuerpos se correlacionan con actividad de la enfermedad, particularmente la nefritis lúpica. La European Autoimmunity Standardization Initiative ha estandarizado las características morfológicas de varios patrones que tienen correlación entre el antígeno específico y la enfermedad.

Antes de 2019 había 2 criterios de clasificación principales para el LES: los criterios del American College of Reumatology (ACR) de 1997, y los Systemic Lupus International Collaborating Clinics Criteria (SLICC). Para mantener la especificidad de los criterios ACR 1997 y al mismo tiempo aumentar la sensibilidad de los criterios SLICC, en 2019 la Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR)/ACR) 2019 desarrolló criterios de clasificación del LES, con propósitos de investigación.

Los ANA ≥1:80 tuvieron una tasa de sensibilidad del 98% para el diagnóstico de LES y se agregó a los criterios como un requisito de ingreso. Se utilizó la ponderación diferencial de criterios en un sistema de puntos con 10 puntos que indican la clasificación del LES. Por otra parte, se advierte que los criterios solo cuentan para LES si no hay otra explicación. Los criterios de 2019 han sido validados en adultos y niños, con sensibilidades del 92% y 89%, respectivamente.

> Pruebas de complemento unido a células

El nuevo panel de ensayo multianalito desarrollado, comercialmente denominado prueba AVISE (Exogen Diagnostics), realiza una prueba de 2 niveles que emplea productos de activación del complemento unidos a células (CB-CAPs) como biomarcadores para el diagnóstico y la actividad de la enfermedad. La prueba mide autoanticuerpos C4d unidos a eritrocitos y C4d unidos a células B, para ayudar al diagnóstico de LES. El CB-CAP tiene mayor sensibilidad que el complemento estándar y las mediciones anti-dsDNA solas para el LES de adultos y niños y predice la probable progresión de LES al LES clasificable por los criterios ACR.

Por otra parte, las anomalías del CB-CAP pueden predecir un índice de gravedad del LES más elevado, en pacientes con complemento por lo demás normal. Un estudio reciente de 161 pacientes halló que las pruebas de CB-CAP aumentaron la confianza del médico en el diagnóstico de LES y aumentaron la frecuencia del tratamiento precoz con hidroxicloroquina (HCQ).

> Pruebas de interferón

Los interferones tipo I y II se regulan al alza antes de que se desarrolle el LES clasificable, aunque los datos para apoyar estos hallazgos están limitados por el tamaño pequeño de los estudios. No falta mucho para que en el comercio se disponga de ensayos funcionales para análisis de sangre. Las pruebas de interferón siguen siendo una investigación valiosa pero aún no han demostrado ser viables como biomarcadores en la práctica clínica.

El tratamiento estándar del LES utiliza terapia antipalúdica, generalmente hidroxicloroquina (HCQ), a menos que exista una contraindicación para este medicamento.

Los antipalúdicos reducen la carga antigénica en el lisosoma e inhiben la activación del interferón por los ácidos nucleicos. La HCQ suele ser bien tolerada y se ha demostrado que reduce el riesgo de brotes de la enfermedad, mejora la expectativa de vida, disminuye el riesgo de trombosis y tiene efectos positivos sobre las enfermedades cutáneas y las manifestaciones musculoesqueléticas del LES.

Es importante destacar que su uso temprano puede ser beneficioso ya que en los pacientes con LES puede revertir los cambios inflamatorios de las citocinas y los interferones. Durante el embarazo de madres anti-Ro-positivas, la HCQ reduce el riesgo de parto prematuro y bloqueo cardiaco fetal. Hay datos para apoyar el uso en el LES de otros medicamentos antipalúdicos como la cloroquina y la quinacrina, pero la cloroquina se asocia a una tasa más elevada de toxicidad en la retina mientras que la quinacrina es de difícil acceso, lo que limita su uso generalizado. Los efectos secundarios de la HCQ son malestar gastrointestinal y, más raramente, toxicidad retiniana y miocardiopatía.

La toxicidad en la retina se puede atenuar mediante una dosificación adecuada (5 mg/kg/día) y el cribado anual tras los primeros 5 años de tratamiento, utilizando técnicas avanzadas como la tomografía de coherencia óptica. El control de los niveles sanguíneos de HCQ también puede ser útil para identificar a los pacientes con mayor riesgo de toxicidad retiniana.

Los glucocorticoides se usan tradicionalmente para controlar rápidamente la actividad de la enfermedad. La dosis depende de su gravedad. En general, para las manifestaciones leves son suficientes 5-10 mg de prednisona equivalentes. Para los casos más graves pueden requerirse dosis más elevadas (hasta 0,5–1 mg/kg de prednisona equivalente, con o sin pulso inicial de metilprednisolona intravenosa (i.v.) para la nefritis lúpica, afectación hematológica grave o enfermedad del sistema nervioso central.

Se recomienda limitar el uso de esteroides dosificando solo lo que es esencial y disminuyendo cada vez que sea posible, ya que se correlacionan estrechamente con la acumulación de daños a lo largo del tiempo. Además de los antipalúdicos, la elección de tratamientos adicionales depende de la enfermedad.

No hay terapias específicamente aprobadas por la FDA de EE. UU. para el LES cutáneo, por lo que el manejo de la enfermedad de la piel se basa en la opinión de expertos. Se pueden usar otros medicamentos como los esteroides y los inhibidores de la calcineurina tópicos, la dapsona, el metotrexato, la lenalidomida o e micofenolato mofetilo (MMF). Para la artritis, el metotrexato, la leflunomida y el MMF pueden ofrecer beneficios y permitir la reducción de la dosis de esteroides. También se ha demostrado que el metotrexato generalmente mejora la actividad global de la enfermedad. La azatioprina también se usa a menudo para reducir la actividad global de la enfermedad.

En general, la ciclofosfamida se reserva para las manifestaciones que amenazan los órganos, como el sistema nervioso central o la nefritis lúpica. Antes de los últimos avances, la terapia de la nefritis lúpica se había mantenido sin cambios durante una década. El fármaco principal fue la ciclofosfamida, utilizada por vía oral en la década de 1970 y luego mediante pulsos por vía i.v. (0,5–1,0 g/m2) en la década de 1980.

Un segundo protocolo, denominado Euro-lupus, aplica 6 pulsos i.v. de 500 mg. Se ha demostrado que las dosis de ciclofosfamida con 2 semanas de diferencia eran igualmente eficaces para lograr la remisión de la patología renal en comparación con las dosis más elevadas de ciclofosfamida en pulsos.

Actualmente es la opción inicial preferida para la mayoría de los pacientes. después de que los estudios fueron criticados por proporcionar solo datos de pacientes europeos (predominantemente caucásicos), los ensayos posteriores que utilizaron la dosificación Euro-lupus también mostraron tasas de respuesta iguales en pacientes de raza negra.

Un estudio finalizado en 2009 demostró que una dosis objetivo de 3 g/día de micofenolato mofetilo (MMF) y pulsos i.v. de ciclofosfamida lograron la misma eficacia en cuanto a la tasa de respuesta renal, sin diferencias en los eventos adversos. Así, el MMF se ha convertido en una opción estándar para el tratamiento de la nefritis lúpica.

Si bien la monoterapia con micofenolato mofetilo (MMF) o ciclofosfamida todavía es considerada el estándar de atención, recientemente la FDA ha aprobado tanto la terapia dual como la dirigida.

El belimumab combinado con MMF o ciclofosfamida puede aumentar la posibilidad de una respuesta renal parcial o completa comparado con el MMF o la ciclofosfamida solos, y ahora está aprobado por la FDA para esta indicación. Por otra parte, un inhibidor de la calcineurina combinado con MMF puede proporcionar mejores tasas de respuesta renal. Esto ha sido demostrado con el tacrolimus y la voclosporina, que en 2021 también recibió la etiqueta de la FDA para la nefritis lúpica.

El tacrolimus también puede brindar beneficio en la nefritis lúpica como monoterapia, pero es necesario completar más estudios antes de ser implementado como práctica estándar.

> Belimumab. Es un anticuerpo monoclonal completamente humano, recombinante (mAb) que bloquea la unión del estimulador de linfocitos B soluble a su receptor en las células B, lo que disminuye la supervivencia, diferenciación y activación de esas células. Fue el primer medicamento biológico aprobado por la FDA para el LES y está disponible para infusión i.v. o inyección subcutánea.