Terapias biológicas para el asma severo

El asma afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo. Caracterizado por síntomas variables de dificultad para respirar, tos y opresión en el pecho, el asma se asocia con inflamación crónica de las vías respiratorias, limitación reversible del flujo de aire espiratorio e hiperreactividad de las vías respiratorias.¹  

 En el asma difícil de tratar, el control deficiente puede estar relacionado con una mala adherencia a los glucocorticoides inhalados, una técnica de inhalación incorrecta y condiciones coexistentes, incluida la exposición a alérgenos e irritantes.²   

El asma que es difícil de tratar se considera grave cuando el control sigue siendo deficiente a pesar de las medidas que abordan adecuadamente cada una de estas tres variables.^3,4

Hasta el 10% de los adultos y el 2,5% de los niños con asma tienen asma grave, con una calidad de vida reducida y un mayor riesgo de limitación fija del flujo de aire, exacerbaciones, uso de recursos de atención médica, hospitalización y muerte.⁵   

Los pacientes con asma severa tienen síntomas persistentes o exacerbaciones frecuentes que requieren repeticiones de glucocorticoides, terapia de mantenimiento con glucocorticoides orales, o ambos, a pesar del tratamiento adecuado con dosis altas de glucocorticoides inhalados, β2 agonistas de acción prolongada, y antagonistas muscarínicos de acción prolongada.¹  En estos pacientes, es necesario el tratamiento adicional, que puede incluir terapias biológicas, para reducir la carga de la enfermedad.

El asma grave es un síndrome heterogéneo que abarca varios fenotipos clínicos que difieren según la edad de inicio del asma (inicio en la infancia vs. inicio en la edad adulta), presencia o ausencia de alergia y otras condiciones coexistentes, severidad de la limitación del flujo aéreo, frecuencia de las exacerbaciones, respuesta al tratamiento y pronóstico.⁶  

El asma grave también es biológicamente heterogéneo, con distintos patrones de inflamación de las vías respiratorias definidos por los granulocitos predominantes en el esputo o especímenes en la biopsia bronquial y a menudo identificados por medio de sangre o biomarcadores de respiración exhalada.

El asma tipo 2 de inflamación alta (tipo 2-alta) está caracterizado por inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, que se asocia con recuentos elevados de eosinófilos en sangre o elevaciones de óxido nítrico exhalado fraccional (FENO), mientras que el asma tipo 2 de baja inflamación (tipo 2-bajo) abarca el asma neutrofílica y el asma paucigranulocítica; la coexistencia de inflamación eosinofílica y neutrofílica de las vías respiratorias caracteriza el asma granulocítica mixta.⁷   

Aproximadamente el 50% de los casos de asma leve a moderada y probablemente una mayor proporción de casos de asma grave son asma tipo 2-alta.^8,9 Esta revisión describe los conocimientos recientes sobre la inflamación tipo 2 en el asma y los tratamientos biológicos actualmente disponibles, incluido su mecanismo de acción, eficacia y seguridad en niños y adultos con asma grave.

Las citocinas de tipo 2 incluyen interleucina-5, interleucina-4 e interleucina-13.¹⁰ La interleucina-5 promueve la proliferación, diferenciación, activación y supervivencia de los eosinófilos. El número de eosinófilos en sangre periférica, el líquido de lavado broncoalveolar y las muestras de biopsia bronquial se correlacionan directamente con la gravedad del asma.¹¹

La interleucina-4 y la interleucina-13, que comparten el receptor de interleucina-4 α (interleucina-4Rα), tienen muchas funciones superpuestas. La interleucina-4 juega un papel clave en la diferenciación de linfocitos T auxiliares CD4+ tipo 2 e impulsa el cambio de isotipo de IgE en linfocitos B. La interleucina-13 induce la contracción de las células del músculo liso de las vías respiratorias y estimula el óxido nítrico sintetasa inducible en las células epiteliales bronquiales, lo que conduce a un aumento de FENO.

La inflamación tipo 2 en el asma es generalmente suprimida por los glucocorticoides, como lo demuestra una disminución rápida de FENO (mediada por la interleucina-13 de las vías respiratorias) cuando se inicia el tratamiento con glucocorticoides inhalados y ocurre una disminución inmediata en los recuentos de eosinófilos en sangre (mediados por la interleucina-5 sistémica) con el uso de glucocorticoides orales. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes con asma grave, persiste la eosinofilia de las vías respiratorias a pesar del uso de glucocorticoides inhalados a dosis altas o de glucocorticoides orales.¹²

Las citocinas tipo 2 y la Ig E se han destacado como objetivos terapéuticos para el asma en base a modelos preclínicos de inflamación alérgica eosinofílica de las vías respiratorias. ¹⁰ Sin embargo, la traducción exitosa en tratamientos para el asma requirió dos conocimientos cruciales sobre la patogénesis del asma: una apreciación de la heterogeneidad clínica y biológica del trastorno (tipo 2–alta versus tipo 2-baja)⁷   y el descubrimiento de la fuerte asociación entre la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias y el riesgo de exacerbaciones.¹³ Estos conocimientos llevaron a la selección de medicamentos para pacientes con asma eosinofílica y para aquellos con antecedentes de exacerbaciones.

El anticuerpo monoclonal anti-IgE omalizumab fue el primer agente biológico aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del asma. Al apuntar al fragmento Fc de la IgE, omalizumab reduce los niveles de IgE libre en el suero e inhibe la unión de IgE a su receptor de alta afinidad en mastocitos y basófilos. En modelos de desafío con alérgenos en pacientes con asma alérgica leve, omalizumab limita las respuestas asmáticas de fase temprana y tardía inducidas por alérgenos.¹⁴

Omalizumab está aprobado para su administración subcutánea en personas de 6 años de edad o mayores que tienen asma alérgica de moderada a grave, con una prueba de punción cutánea positiva o IgE específica de alérgeno a un aeroalérgeno perenne, y cuyos síntomas no se controlan con glucocorticoides inhalados.

Una revisión que evaluó 25 ensayos clínicos concluyó que omalizumab redujo las exacerbaciones del asma y las hospitalizaciones, con pequeñas mejoras en la calidad de vida y la función pulmonar.¹⁵ La anafilaxia ocurre en el 0,1 a 0,2% de los pacientes, más frecuentemente con una de las primeras tres dosis, y una advertencia de recuadro negro recomienda precauciones, que incluyen administrar el agente en un entorno de atención médica y proporcionar a los pacientes autoinyectores de adrenalina.

La mayoría de los estudios de omalizumab involucraron a pacientes con asma de moderada a grave que estaban recibiendo glucocorticoides inhalados, con sólo unos pocos estudios con pacientes con asma grave.

Casi todos los estudios incluyeron pacientes con asma alérgica y utilizaron niveles séricos umbrales de IgE total como criterio de inclusión. Aunque la dosis de omalizumab (75 a 375 mg administrado por vía subcutánea cada 2 a 4 semanas) se basa en el peso corporal y el nivel de IgE total en suero pretratamiento, el nivel absoluto de IgE total no predice con precisión una respuesta terapéutica.

En un análisis post hoc, las reducciones en las exacerbaciones del asma fueron mayores en los subgrupos de pacientes con FENO, eosinófilos en sangre y niveles séricos de periostina altos que en los subgrupos con valores bajos.¹⁶ Sin embargo, aún es necesaria la identificación de biomarcadores que predigan con precisión una respuesta terapéutica a omalizumab.¹⁷

Mepolizumab y reslizumab, anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra el ligando interleucina-5, y benralizumab, que reduce los eosinófilos al unirse al receptor de interleucina-5 (interleucina-5R), son agentes biológicos aprobados por la FDA para el tratamiento de pacientes con asma eosinofílica severa. Aunque los estudios iniciales, que inscribieron a pacientes que tenían asma moderada sin evidencia de inflamación eosinofílica de la vía aérea, no pudieron mostrar un beneficio de los anti– anticuerpos contra la interleucina-5, los ensayos posteriores iniciados por investigadores mostraron reducciones significativas en las exacerbaciones entre los pacientes con asma eosinofílica.^12,18

En estudios de fase 3, el tratamiento adicional con mepolizumab (administrado por vía subcutánea o intravenosa) o reslizumab (administrado por vía intravenosa) redujo las tasas de exacerbación en aproximadamente un 50% y mejoró la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con asma eosinofílica severa propensa a exacerbaciones (es decir, pacientes con asma eosinofílica grave que tienen exacerbaciones recurrentes), independientemente de la presencia o ausencia de alergia.^19-21 Aunque se utilizaron diferentes valores de corte para los recuentos de eosinófilos en sangre en estos estudios, la eosinofilia en sangre fue un mejor predictor de una respuesta terapéutica al anticuerpo anti-interleucina-5 que los recuentos de eosinófilos en esputo o FENO. ^22,23  

En estudios observacionales del mundo real, adolescentes y adultos con asma eosinofílica grave que fueron tratados con mepolizumab (100 mg administrado por vía subcutánea cada 4 semanas) tuvieron menos exacerbaciones y hospitalizaciones, una menor carga de glucocorticoides orales y mejor control de síntomas y calidad de vida que en el año anterior.²⁴

En adultos con asma eosinofílica severa no controlada, el tratamiento con reslizumab (3 mg por kilogramo de peso corporal, administrado por vía intravenosa cada 4 semanas) se asoció con menos exacerbaciones, tanto en ensayos controlados aleatorios (ECAs) como en estudios del mundo real.^20,25

Los eventos adversos informados con mayor frecuencia en estudios de seguridad a largo plazo de mepolizumab y reslizumab fueron infecciones respiratorias, dolor de cabeza y empeoramiento del asma.^26,27 Entre 1028 pacientes que recibieron reslizumab intravenoso, se observaron tres casos de anafilaxia, lo que llevó a una advertencia de recuadro negro de la FDA.²⁷

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, afucosilado que se dirige a la subunidad alfa de la interleucina-5R en los eosinófilos, induciendo apoptosis a través de citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos.

En un estudio broncoscópico, benralizumab redujo el recuento de eosinófilos en el mucosa de las vías respiratorias y esputo en un 90% o más y suprimió completamente el número de eosinófilos en sangre.²⁸ En dos ensayos pivotales de fase 3 que involucraron adolescentes y adultos con tendencia a las exacerbaciones del asma grave, el tratamiento adicional con benralizumab (30 mg administrados por vía subcutánea cada 4 u 8 semanas) redujo significativamente la tasa de exacerbaciones y mejoró el volumen forzado espiratorio prebroncodilatador en 1 segundo (FEV₁), en comparación con el placebo, en pacientes con recuentos de eosinófilos basales en sangre de 300 por microlitro o más alto.^29,30

Dado que el régimen de benralizumab cada 8 semanas también mejoró rápidamente los síntomas del asma y la calidad vida relacionada con la salud,³¹ este régimen de dosificación ha sido elegido para autorización del mercado. Los estudios de extensión en el mundo real y de etiqueta abierta han confirmado la eficacia en la vida real y la seguridad a largo plazo de benralizumab en pacientes con asma eosinofílica severa.^32,33

Más exacerbaciones en el año anterior y un recuento más alto de eosinófilos en sangre al inicio son predictores predominantes de una respuesta mejorada a los anticuerpos anti-interleucina-5 y anti-interleucina-5R.^34,35 Sin embargo, una sola medición de eosinófilos, particularmente cuando es baja, puede ser insuficiente para establecer un diagnóstico de asma eosinofílica severa.^36,37

Los estudios han demostrado que los pacientes con asma eosinofílica del adulto o poliposis nasal concomitante tienen una buena respuesta a los anticuerpos anti–interleucina-5 o anti–interleucina-5R.^38,39 Por el contrario, en pacientes con un fenotipo eosinófilo de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y un historial de exacerbaciones, la terapia adicional con mepolizumab solo reduce modestamente las exacerbaciones, en comparación con el placebo; benralizumab no reduce las exacerbaciones.^40,41 Por lo tanto, es importante diferenciar el asma severa del EPOC.

Dupilumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano, inhibe la señalización de la interleucina-4 e interleucina-13 al unirse a interleucina-4Rα, que comparten. En el ensayo fundamental de fase 3 en pacientes con asma de moderada a grave no controlada, dupilumab redujo significativamente las exacerbaciones graves, incluidas las que conducen a visitas al departamento de emergencias u hospitalización, en comparación con el placebo.⁴²

Dupilumab también mejoró el control del asma, así como el FEV₁ prebroncodilatador y posbroncodilatador. ⁴³ Las reducciones en la frecuencia de las exacerbaciones y las mejoras en la función pulmonar fueron más pronunciadas entre pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre de 150 por microlitro o superior o valores FENO de 25 partes por billón (ppb) o mayor al inicio. ^42,44

En los ensayos de fase 3, los pacientes con recuentos de eosinófilos por encima de 1500 por microlitro al inicio del estudio fueron excluidos. En un estudio de cohorte retrospectivo de la vida real con adultos con asma grave (principalmente dependientes de glucocorticoides orales), la terapia adicional con dupilumab estuvo asociada con un mejor control del asma y de la función pulmonar, así como reducciones en el uso de glucocorticoides orales y la tasa de exacerbaciones.⁴⁵

Los eventos adversos más comunes con dupilumab son reacciones en el lugar de la inyección (que ocurren en 15% de los pacientes).^42,45 La hipereosinofilia (recuento de eosinófilos ≥1500 por microlitro) se observa en 4 a 25% de los pacientes; persiste después de 6 meses en el 14% de estos pacientes. Aunque la hipereosinofilia inducida por dupilumab es más frecuentemente asintomática, se informaron casos raros de granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.⁴⁶

Dupilumab es eficaz y está aprobado por la FDA para el tratamiento de la dermatitis atópica y la rinosinusitis crónica con poliposis nasal, los cuales son impulsados por inflamación tipo 2.^47,48 Por lo tanto, dupilumab es un tratamiento conveniente para pacientes con cualquiera de estas condiciones y asma severa.

Las citocinas epiteliales TSLP (linfopoyetina estromal tímica), interleucina-25 e interleucina-33 son liberadas por las células epiteliales de las vías respiratorias en respuesta a los alérgenos, los contaminantes del aire y los virus, lo que aumenta la inflamación hacia abajo.⁴⁹

Se ha planteado la hipótesis de que al interferir hacia arriba en la cascada inflamatoria, los agentes biológicos dirigidos a las citocinas epiteliales, en comparación con los anticuerpos específicos contra las citoquinas tipo 2, podrían mejorar los resultados del asma en una población más amplia de pacientes.^49,50

Los ECAs han demostrado recientemente la eficacia de un anticuerpo monoclonal humano anti-TSLP (tezepelumab), un anticuerpo anti-interleucina-33 monoclonal humano (itepekimab), y un anticuerpo monoclonal humano que inhibe el receptor de la interleucina-33 (también conocido como supresor de tumorigenicidad 2 [ST2]) (astegolimab) en pacientes con asma grave.^51-53

En un ECA de fase 3 en el que participaron adolescentes y adultos con asma grave no controlada, la terapia complementaria con el anticuerpo monoclonal humano anti-TSLP tezepelumab, a una dosis de 210 mg administrados por vía subcutánea cada 4 semanas, redujo significativamente la tasa anualizada de exacerbaciones del asma en un 56%, y entre los pacientes con recuentos sanguíneos de eosinófilos de menos de 300 por microlitro al inicio, la tasa se redujo en un 41%.⁵¹