Nuevos paradigmas en la detección y manejo del cáncer de próstata

Las investigaciones recientes y los avances tecnológicos han abordado la progresión de la enfermedad en diferentes grupos de riesgo.

La detección multimodal temprana mediante el antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) y las imágenes por resonancia magnética multiparamétrica (IRMmp) han reducido la necesidad de la biopsia, t también las tasas de sepsis post procedimiento producto del abordaje transperineal.

La estadificación más precisa con tomografía por emisión de positrones (PET)/Tomografía Computarizada (TC) con antígeno prostático específico de membrana  (PSMA) evita las intervenciones locales inútiles mientras que las opciones terapéuticas para la enfermedad localizada ahora incluyen la vigilancia activa destinada a reducir daños como la incontinencia, la disfunción eréctil y la cistitis y proctitis por radiación.

Las características de los pacientes, incluido el perfil de síntomas, las condiciones comórbidas y el estilo de vida son el foco central a la hora de decidir un manejo individualizado. Basado en una revisión de 2020, este artículo enfatiza la necesidad de la detección continua con PSA, como una herramienta crítica de evaluación de los riesgos, destacando que el PSA se ha convertido en una herramienta de triage para la realización de una IRMmp, que a su vez es . una prueba de triage previa a la biopsia.

Esta revisión explora la evidencia más reciente de PET/TC con PSMA para la estadificación del CP y cubre la mejor evidencia sobre el manejo del CP localizado y avanzado. Se brinda y resume una actualización reciente de la detección y el manejo del CP centrada en la minimización de daños. Los autores hicieron una búsqueda en las bases de datos en línea de PubMed, Google Scholar y Biblioteca Cochrane, con énfasis en una prospectiva multicéntrica de estudios publicados entre 2018 y 2022. Se recibieron estudios locales y guías internacionales, datos publicados y revisiones de expertos.

El cribado poblacional del cáncer de próstata (CP) sigue siendo controvertido a partir de la implementación del Medicare Benefits Schedule (MBS) (Programa de Beneficios de Medicare) apoyado por la prueba de PSA en 1989. Aunque la detección con el PSA y el examen rectal digital (ERD) siguen siendo importantes para la evaluación de riesgos y la detección inicial, la sobredetección y el sobretratamiento han sido mitigados con métodos diagnósticos mejorados y la IRM focalizada.

Australia es pionera en el uso de la IRM y el PET/TC con PSMA, con ayuda de financiamiento federal. La IRM ha mejorado el acceso a las guías basadas en la atención de los hombres que viven en regiones de niveles socioeconómicos bajos.

El pasaje de la biopsia de próstata guiada por ecografía transrectal (TRUS, por sus siglas en inglés) de 10 a 12 núcleos, a la segmentación dirigida por IRM más la biopsia prostática transperineal sistemática ha dado como resultado un procedimientos de biopsia que ha mejorado el diagnóstico y la precisión.

Después de la biopsia, la estadificación del CP ha cambiado de la TC convencional y la gammagrafía ósea hasta el uso de PSMA PET/CT, que permite diferenciar el CP localizado (si el cáncer se limita a la próstata) del CP avanzado (si se observa diseminación a los ganglios linfáticos u otros órganos).

El examen del PSA sigue siendo una prueba importante para la evaluación del riesgo y la clasificación de los hombres, lo que permite seleccionar a aquellos que requieran una mayor investigación, pero no se recomienda realizarlo de forma rutinaria en todos los hombres asintomáticos.

Es muy importante que la toma de decisiones sea informada, considerando la edad, la expectativa de vida y los factores de riesgo, incluidos los antecedentes familiares.

Si se usa de manera inapropiada, la prueba del PSA puede conducir a un exceso de intervenciones, ya que los niveles pueden aumentar en condiciones benignas (hiperplasia prostática benigna, prostatitis, manipulación de la próstata), lo que podría conducir a biopsias innecesarias y sobretratamiento, si todos los cánceres se tratan activamente.

Después de 16 años de seguimiento, los datos del European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) muestran que 570 hombres necesitarían pruebas de PSA para prevenir 1 muerte relacionada con el CP, un número similar al obtenido mediante los programas de cribado del cáncer de mama, que usan mamografía. La extensión del seguimiento a 22 años del Ensayo Aleatorizado de cribado del CP de Göteburgoꟷuno de los brazos del estudio ERSPC—halló una disminución de la tasa de sobrediagnóstico, con un número necesario para diagnosticar (9 hombres) drásticamente reducido, y una disminución del riesgo relativo de la mortalidad por CP del 41%.

Estuvo claro que los hombres necesitaban tener al menos de 7 a 10- años de expectativa de vida para lograr estos beneficios en la supervivencia , ya que las curvas de supervivencia hasta ese punto se superponen directamente. Los resultados del ensayo de detección Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) con sede en EE. UU. (19 años de seguimiento) contrastan con el ERSPC, que aleatorizó a los hombres en el brazo de intervención (examen de PSA anual durante 6 años y el ERD anual durante 4 años) y el grupo de control.

El ensayo PLCO no halló reducción en la mortalidad por CP entre ambos grupos. Los autores lamentan que este ensayo tuviera una contaminación de detección generalizada en el grupo control (un grupo supuestamente no protegido), que tuvo un 46% de cribado por PSA antes de la inscripción y hasta un 47,5% durante todo el ensayo, por lo que es difícil concluir que no hubo beneficio en la supervivencia con la detección del CP, ya que se compararon pruebas oportunistas con un programa de detección formal.

Las pautas aprobadas por el Australian National Health y el Medical Research Council (NHMRC) recomiendan que los hombres de 50 a 69 años que recibieron una correcta información se hagan una prueba de PSA cada 2 años y los hombres que muestran un nivel total de PSA >3,0 ng/ml sean sometidos a más investigaciones.

Se recomienda la detección temprana de los hombres con mayor riesgo, incluyendo los antecedentes familiares significativos. Estas recomendaciones siguen las guías internacionales que están en desacuerdo con el Royal Australian College of General Practitioners’ (RACGP) Red Book (Libro Rojo del Colegio Real Australiano de Médicos Generales) afirmando que no se recomiendan ni el ERD ni el PSA para los hombres asintomáticos a menos que se solicite después de la discusión sobre los riesgos y beneficios de las pruebas.

Dado que los médicos generales comúnmente ordenan la determinación del PSA, y que el RACGP aprobó las guías del NHMRC, es imperativo que la RACGP actualice el Libro Rojo para que sea consistente con los lineamientos y estudios contemporáneos, ya que los consejos obsoletos ocasionan confusión. Los hombres australianos deben ser apropiadamente estudiados mediante la prueba de PSA, identificando, manejando y monitoreando la enfermedad en una etapa temprana, evitando el diagnóstico tardío que tiene peor pronóstico.

La introducción de IRMmp revolucionó el diagnóstico del CP y ahora se está convirtiendo en una prueba estándar de triage previa la biopsia, mientras que la prueba del PSA ha pasado a ser, en gran medida, una herramienta de clasificación para la IRMmp. Un resultado negativo para lesiones malignas de este tipo de exploración reduce la necesidad de biopsia. Desde que en 2018 Australia incluyó a la IRM en el MBS, los hombres que cumplen los criterios pueden acceder a la IRMmp sin cargo. Las guías actuales incluyen a la IRM en el en el proceso diagnóstico, mientras que la IRMmp es rentable para la investigación diagnóstica del CP.

Recientemente, en Australia, la IRMmp se realiza después que el ERD despierta la sospecha de CP si:

• Dos pruebas de PSA en un intervalo de 1-3 meses son >3,0 ng/ml, con una relación PSA libre/total <25 % o

• Dos pruebas de PSA realizadas en un intervalo de 1-3 meses son >2,0 ng/ml, con una relación libre/total <25 % (para hombres <70 años y antecedentes familiares de primer grado con sospecha de mutación BRCA1 o BRCA2) o

• Dos pruebas de PSA realizadas en un intervalo de 1-3 meses son >5,5 ng/ml, con una relación libre/total <25 % (para hombres >70 años).

La European Association of Urology (EAU) recomienda hacer la IRMmp antes de la biopsia de próstata en hombres sin biopsia previa y, si es positiva, (Prostate Imaging Reporting and Data System [PI-RADS] ≥3), debe ser seguida de una biopsia dirigida (de la lesión índice) y otra biopsia por muestreo sistemático. La EAU apoya omitir la biopsia después de un resultado negativo de la RM (PI-RADS ≤2) con baja sospecha clínica, y la toma de decisiones compartida con el paciente.

Cuando la sospecha clínica persiste y antes de repetir la biopsia se recomienda una IRMmp con biopsia sistemática, que se realiza después de una IRMmp negativa y biopsia dirigida sola, después de IRMmp positiva.

El ensayo PROMIS apoyó la IRMmp en el proceso diagnóstico, proporcionando evidencia sobre su precisión diagnóstica en pacientes sin biopsia previa. La biopsia guiada por IRMmp mostró mayor sensibilidad (87%) en comparación con la biopsia guiada por TRUS (60%), y mayor valor predictivo negativo (72% vs. 65%) para establecer el puntaje de Gleason de CP ≥3+4. El 27% de los pacientes con IRMmp negativa potencialmente podrían haber evitado la biopsia.

En la actualidad, la IRMmp negativa sola es insuficiente para omitir la biopsia de próstata, a menos que los pacientes estén preparados para aceptar tasas del 5% al 10% de resultados negativos falsos. Del mismo modo, la IRMmp positiva sola no puede reemplazar a la biopsia. El ensayo PRECISION halló que la IRMmp con o sin biopsia dirigida, comparada con la biopsia estándar sin IRMmp resultó en menos biopsias innecesarias y en la identificación de más CP clínicamente significativos, y menos cánceres insignificantes, con menos núcleos de biopsia tomados.

El 28% de los hombres (en el brazo de investigación) con ausencia de lesión sospechosa en la IRMmp evitaron la biopsia dirigida por IRMmp. La biopsia diagnosticó CP clínicamente significativo en el 38% de los pacientes en comparación con el 28% de los pacientes con biopsia guiada por TRUS.

El sistema de informes estandarizado PI-RADS fue presentado en 2012 y actualizado en 2014 y ha mejorado la notificación de la IRMmp de próstata para determinar la importancia clínica. La PET/TC PSMA también puede desempeñar un papel en la detección y clasificación del CP localizado. El valor máximo de captación estandarizado (SUVmax), por sus siglas en inglés) es una medida de la captación tisular del trazador para la formación de imágenes PET.

Un valor de SUVmax más elevado en la PET/TC con PSMA se asoció con CP clínicamente significativo (grupos grados 3-5 de la International Society for Urological Pathology [ISUP]) en la biopsia. La combinación del puntaje PI-RADS y PET/CT PSMA SUVmax proporcionó mayor sensibilidad y valor predictivo negativo que individualmente con el agregado PET/TC PSMA junto con la IRMmp.

El ensayo multicéntrico PRIMARY evaluó el uso de PET/TC PSMA pélvico en el diagnóstico de malignidad intraprostática en hombres con IRMmp PI-RADS 2–5. Este ensayo halló que la IRMmp y las imágenes combinadas de PET/TC PSMA mejoraron el valor predictivo negativo (91%) y la sensibilidad (97%) para el CP clínicamente significativo. Los autores sostienen que los estudios futuros determinarán si la biopsia puede ser omitida en forma segura en los hombres con una elevada sospecha de CP clínicamente significativo, con imágenes combinadas negativas.

Aunque el puntaje PI-RADS ha sido utilizado durante mucho tiempo para las IRM, investigaciones recientes han llevado a desarrollar un sistema de informe estandarizado para PET/TC PSMA, con ensayos en curso. La PET/TC PSMA puede ser adecuada para hombres que no pueden ser sometidos a una IRMmp de próstata debido a cuerpos extraños metálicos o implantes, ya que la localización con PET/TC PSMA puede ayudar a localizar las lesiones en la biopsia.

La biopsia transperineal de próstata, preferida a la biopsia guiada por TRUS, ha mostrado menor riesgo de sepsis y hospitalizaciones, con tasas de hospitalización de 0-0,7% en comparación con 0,5–6,9% por la biopsia guiada por TRUS. Ambos enfoques tienen una precisión aceptable para la biopsia basada en la IRMmp.

La biopsia guiada por TRUS se realiza tradicionalmente en el consultorio o en entornos ambulatorios, con anestesia local mientras que la biopsia prostática transperineal generalmente se realiza bajo anestesia general, que ocupa tiempo en el quirófano hospitalario. Se ha comenzado a hacer anestesia local, con nueva evidencia que apoya la preferencia de la vía transperineal sobre el abordaje transrectal. En Australia, el MBS ha sido revisado para fomentar el uso de la biopsia de próstata transperineal en lugar de la biopsia guiada por TRUS.

El puntaje Gleason sigue con el sistema de graduación recomendado para las biopsias del CP, reportando el patrón más extenso y el patrón más elevado. Para disminuir la confusión sobre la diferencia clínica entre los puntajes de Gleason 3+4 = 7 y 4+3 = 7, y para alinear la clasificación del CP con la calificación de otros carcinomas, en 2014 el ISUP introdujo grados para los grupos.

Recientemente, la ISUP recomendó incluir la presencia de un patrón cribiforme y/o carcinoma intraductal en la notificación estándar, que es clínicamente importante debido a la correlación con un estadio avanzado, metástasis y mal pronóstico.

Los estudios hallaron que los hombres con puntaje de Gleason 3+4 = 7 sin patrón cribiforme tienen un pronóstico similar a los que tienen un puntaje de Gleason 3+3 = 6, y que aquellos con patrón cribiforme eran más propensos a tener recurrencia bioquímica o mayor fracaso de la radioterapia tras la prostatectomía radical.

Antes, la TC convencional y la gammagrafía ósea eran el estándar de oro para estadificar el CP. Los hombres con enfermedad localizada debían someterse a una terapia definitiva, ya sea mediante la prostatectomía radical o la radioterapia. Sin embargo, a pesar del tratamiento óptimo, hasta un 50% de los hombres con CP localizado de alto riesgo experimentaban recurrencia bioquímica dentro de los 5 años.

Muchos de ellos posteriormente recibieron tratamiento guiado por modalidades de imagen de poca precisión para detectar la enfermedad no localizada, por lo que no es beneficioso. Recientemente, investigadores australianos han delineado el papel de PET/TC PSMA para la estadificación precoz del CP.

Un estudio distintivo, el ensayo proPSMA, evaluó la utilidad de PET/TC contra el estándar de TC convencional y gammagrafía ósea para la estadificación primaria. Este estudio prospectivo aleatorizado de fase 3 realizado en 10 centros australianos asignó al azar a 302 pacientes con riesgo elevado de CP para ser evaluados mediante PET/TC PSMA o TC convencional y gammagrafía ósea antes de la prostatectomía radical.