Una variante genética asociada a la enfermedad de Crohn perianal

La variante de codificación genética en el factor B del complemento (CFB) se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de Crohn perianal y conduce a un deterioro de la escisión y fagocitosis de CFB

Resumen

Objetivo

La enfermedad de Crohn perianal (pCD, por sus siglas en inglés) ocurre en hasta el 40% de los pacientes con EC y se asocia con una mala calidad de vida, respuestas limitadas al tratamiento y una etiología poco conocida. Realizamos un estudio de asociación genética comparando sujetos con EC con y sin enfermedad perianal y posteriormente realizamos estudios de seguimiento funcional para un SNP asociado a la CDp en el factor B del complemento (CFB).

Se realizó un metanálisis basado en inmunochip de diseño en 4056 pCD y 11 088 pacientes con EC de tres cohortes independientes. Las variables serológicas y clínicas se analizaron mediante análisis de regresión. El alelo de riesgo de rs4151651 se introdujo en el plásmido CFB humano mediante mutagénesis dirigida al sitio. La unión de G252 o S252 CFB recombinantes a C3b y su escisión se determinó en ensayos libres de células. La fagocitosis de macrófagos en presencia de CFB recombinante o suero de riesgo de CFB, o CD protectora o sujetos sanos se evaluó mediante citometría de flujo.

Resultados

Las complicaciones perianales se asociaron con la afectación del colon, la serología OmpC y ASCA y la puntuación de suma de cuartiles de serología. Identificamos una asociación genética para pCD (rs4151651), un SNP no sinónimo (G252S) en CFB, en las tres cohortes. El CFB S252 recombinante había reducido la unión a C3b, su escisión se vio afectada y la fagocitosis impulsada por el complemento y la secreción de citoquinas se redujeron en comparación con el CFB G252. Serine 252 genera un sitio de glicosilación de novo en CFB. El suero de pacientes de riesgo homocigotos mostró una fagocitosis de macrófagos significativamente menor en comparación con el suero sin riesgo.

Conclusión

El rs4151651 asociado con pCD en CFB es una mutación de pérdida de función que afecta su escisión, la activación de la vía alternativa del complemento y la fagocitosis de patógenos, lo que implica la vía alternativa del complemento y CFB en la etiología de pCD.

Comentarios

Los investigadores de Cedars-Sinai han identificado una variante genética que aumenta el riesgo de las personas de desarrollar la enfermedad de Crohn perianal, la manifestación más debilitante de la enfermedad de Crohn.

La variante genera cambios en el ADN que conducen a una pérdida de la función de la proteína, lo que a su vez altera la forma en que el cuerpo reconoce y maneja las bacterias, lo que las hace menos efectivas para combatir las infecciones.

El descubrimiento se publica en la revista GUT revisada por pares.

"La enfermedad de Crohn perianal fistulizante puede ser una condición realmente miserable", dijo el coautor principal del estudio Dermot McGovern, MD, PhD, director de Investigación Traslacional en el Instituto de Investigación de Inmunobiología e Inflamación Intestinal de la Fundación Cedars-Sinai F. Widjaja y el L. y Lisa Z. Greer Cátedra de Genética de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. “Nuestras terapias actuales realmente no son muy buenas para tratarlo, por lo que este estudio aborda un área muy importante de necesidad médica no cubierta. Al comprender mejor las causas subyacentes, podemos comenzar a desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para los pacientes diagnosticados con esta afección inflamatoria crónica, la mayoría de los cuales actualmente requieren cirugía y, a menudo, múltiples cirugías”.

La enfermedad de Crohn perianal es una complicación de la enfermedad de Crohn, un trastorno inflamatorio crónico que afecta el tracto digestivo. La complicación provoca inflamación y ulceración de la piel alrededor del ano, así como de otras estructuras en el área perianal. La enfermedad de Crohn perianal ocurre en hasta el 40% de las personas con enfermedad de Crohn y tiene respuestas limitadas al tratamiento, lo que resulta en una mala calidad de vida.