Resumen

Ludwig van Beethoven (1770–1827) sigue siendo uno de los compositores de música clásica más influyentes y populares. Los problemas de salud afectaron significativamente su carrera como compositor y pianista, incluida la pérdida progresiva de la audición, las molestias gastrointestinales recurrentes y la enfermedad hepática. En 1802, Beethoven solicitó que tras su muerte se describiera y se hiciera pública su enfermedad. Desde entonces, los biógrafos médicos han propuesto numerosas hipótesis, incluidas muchas condiciones sustancialmente hereditarias.

Aquí intentamos un análisis genómico de Beethoven para dilucidar las posibles causas genéticas e infecciosas subyacentes de sus enfermedades. Incorporamos mejoras en métodos de ADN antiguo en protocolos existentes para muestras de cabello antiguo, lo que permitió la secuenciación de genomas de alta cobertura a partir de pequeñas cantidades de cabello histórico. Analizamos ocho mechones de cabello de origen independiente atribuidos a Beethoven, cinco de los cuales procedían de un solo hombre europeo. Consideramos que estas muestras coincidentes eran casi con certeza auténticas y secuenciamos el genoma de Beethoven con una cobertura genómica de 24 veces. Aunque no pudimos identificar una explicación genética para el trastorno auditivo o los problemas gastrointestinales de Beethoven, encontramos que Beethoven tenía una predisposición genética a la enfermedad hepática.

Los análisis metagenómicos revelaron además que Beethoven tenía una infección de hepatitis B durante al menos los meses anteriores a su muerte. Junto con la predisposición genética y su consumo de alcohol ampliamente aceptado, estos presentan explicaciones plausibles para la grave enfermedad hepática de Beethoven, que culminó con su muerte. Inesperadamente, un análisis de los cromosomas Y secuenciados de cinco miembros vivos del patrilinaje de Van Beethoven reveló la ocurrencia de un evento de paternidad extra-pareja en la ascendencia patrilineal de Ludwig van Beethoven.

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En 1802, Ludwig van Beethoven pidió a sus hermanos que solicitaran a su médico, J.A. Schmidt, describe su enfermedad, su pérdida auditiva progresiva, al mundo después de su muerte para que "en la medida de lo posible, al menos el mundo se reconcilie conmigo después de mi muerte". Ahora, más de dos siglos después, un equipo de investigadores que publicó un informe en la revista Current Biology cumplió parcialmente su deseo al analizar el ADN que levantaron y juntaron de mechones de su cabello.

"Nuestro objetivo principal era arrojar luz sobre los problemas de salud de Beethoven, que incluyen la pérdida auditiva progresiva, que comenzó entre los 20 y los 20 años y finalmente lo llevó a ser funcionalmente sordo en 1818", dijo Johannes Krause del Instituto Max Planck para Antropología evolutiva en Leipzig, Alemania.

“No pudimos encontrar una causa definitiva para la sordera o los problemas gastrointestinales de Beethoven”, dice Krause. “Sin embargo, descubrimos una serie de factores de riesgo genéticos significativos para la enfermedad hepática. También encontramos evidencia de una infección con el virus de la hepatitis B como máximo en los meses anteriores a la última enfermedad del compositor. Esos probablemente contribuyeron a su muerte”.

Como sucede comúnmente cuando las personas analizan el ADN, los investigadores descubrieron otra sorpresa.

El cromosoma Y de Beethoven no coincide con el de ninguno de los cinco parientes modernos que llevan el mismo apellido y comparten, según los registros genealógicos, un ancestro común con la línea paterna de Beethoven. El hallazgo apunta a un "evento" extramatrimonial en algún lugar durante generaciones por parte del padre de Beethoven.

“Este hallazgo sugiere un evento de paternidad extrapareja en su línea paterna entre la concepción de Hendrik van Beethoven en Kampenhout, Bélgica en c.1572 y la concepción de Ludwig van Beethoven siete generaciones más tarde en 1770, en Bonn, Alemania”, dice Tristan Begg, ahora en la Universidad de Cambridge, Reino Unido.

La idea del trabajo fue concebida por Begg y el coautor del estudio, William Meredith, hace casi una década. Fueron motivados por la solicitud de Beethoven de estudios post mortem para describir su enfermedad y hacerla pública. En el nuevo estudio, el equipo, que también incluía a Toomas Kivisild de Katholieke Universiteit Leuven en Bélgica, se basó en mejoras recientes en el análisis de ADN antiguo; estas mejoras han permitido la secuenciación del genoma completo a partir de pequeñas cantidades de cabello histórico.

Primero, analizaron mechones de cabello de origen independiente atribuidos a Beethoven, de los cuales solo cinco confirmaron que provenían del mismo hombre europeo. Consideraron que estos cinco eran "casi con certeza auténticos" y los usaron para secuenciar el genoma de Beethoven con una cobertura genómica de 24 veces.

The Stumpff Lock a partir del cual se secuenció el genoma de alta cobertura de Beethoven. El candado está adherido a una carta de Johann Andreas Stumpff a Patrick Stirling, fechada el 7 de mayo de 1827. El poema de Stumpff dice: “La cabeza⦻, estos cabellos han adornado yace bajo; Pero lo que forjó, siempre crecerá de Lud. contra Beethoven”. Fotografiado en julio de 2018 por Kevin Brown, miembro de la American Beethoven Society.

Los biógrafos médicos habían sugerido anteriormente que Beethoven tenía muchas condiciones de salud sustancialmente hereditarias. Pero los investigadores de este estudio no pudieron encontrar en su genoma una explicación para el trastorno auditivo o los problemas gastrointestinales de Beethoven. Descubrieron que estaba genéticamente predispuesto a la enfermedad hepática.

El estudio adicional de otro ADN en sus muestras sugirió que también tenía una infección de hepatitis B al menos durante los meses previos a su muerte. “Junto con la predisposición genética y su consumo de alcohol ampliamente aceptado, esto presenta explicaciones plausibles de la grave enfermedad hepática de Beethoven, que culminó con su muerte”, escriben.

Los investigadores señalan que los análisis anteriores que sugerían que Beethoven tenía envenenamiento por plomo resultaron haberse basado en una muestra que no era de Beethoven en absoluto; en cambio, vino de una mujer. Los estudios futuros que prueben plomo, opiáceos y mercurio deben basarse en muestras autenticadas, dicen.

El ADN extraído del cabello de Beethoven es genéticamente más similar al de las personas que viven en la actualidad en Renania del Norte-Westfalia, de acuerdo con la ascendencia alemana conocida de Beethoven, dice Begg. Los estudios futuros de las muestras de Beethoven recolectadas a lo largo del tiempo podrían ayudar a aclarar cuándo se infectó con hepatitis B. Mientras tanto, más estudios de sus parientes cercanos podrían ayudar a aclarar su relación biológica con los descendientes modernos de la familia Beethoven.