El análisis de células individuales de muestras de líquido BAL de pacientes con o sin enfermedad por coronavirus (COVID-19) revela diferencias en el enriquecimiento del conjunto de genes en células estructurales en sujetos no obesos en comparación con sujetos obesos. (A) Descripción general del flujo de trabajo. En este estudio, incluimos muestras de LBA de 33 pacientes de tres cohortes con información del IMC, a saber, UCAM (Universidad de Cambridge) (n = 8; ob = 3; este estudio), SZH (Shenzhen Third Hospital) (n = 13; ob = 1; Liao y colegas [18]) y NU (Northwestern University) (n = 12; ob = 9; Grant y colegas [19]). Los datos del IMC en sujetos pediátricos con muestreo de las vías respiratorias se obtuvieron de Yoshida y colegas (20). (B) Incrustación de proyección y aproximación de variedad uniforme (UMAP) de 189 312 celdas después de la integración de los tres conjuntos de datos. Las celdas se colorean de acuerdo con las anotaciones de tipo de celda ancha armonizadas. (C) Incrustación UMAP de 4.989 células epiteliales y estructurales después de la integración coloreadas según anotaciones armonizadas de tipos de células finas. (D) Gráfico de puntos de expresión media de las principales citocinas y quimiocinas expresadas diferencialmente en cada subpoblación epitelial en las muestras de BAL COVID+. Las cantidades de expresión en cada caso se indican mediante distintos gradientes de color (verde: no obesos sin COVID-19; amarillo: no obesos con COVID-19; púrpura: obesos sin COVID-19; y magenta: obesos con COVID-19). Los porcentajes de expresión se indican mediante el tamaño de los puntos. No se muestran las células basales, ciliadas y club no identificadas en obesos sin muestras de COVID-19. (E) Gráfico de puntos de expresión media de las cinco vías inmunitarias más enriquecidas dentro de conjuntos de genes Hallmark para células epiteliales/estructurales. La expresión media de los genes contenidos en cada conjunto de genes dentro de cada tipo de célula, separados en grupos de no obesos frente a obesos, se indican mediante gradientes de color. Los valores de P se indican mediante tamaños de puntos. AT = tipo alveolar; IMC = índice de masa corporal; Epi. Mes. = mesénquima epitelial; exp = expresión; N-ob = no obeso; ob = obeso; pct.exp = porcentaje de expresión; prolífico = proliferar; scRNAseq = secuenciación de ARN de una sola célula.

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Conocimiento científico sobre el tema

Se sabe que las personas obesas tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad grave por coronavirus (COVID-19), con los consiguientes riesgos de necesitar ventilación mecánica y posterior muerte. Sin embargo, los mecanismos que sustentan estos mayores riesgos no están bien descritos.

Lo que este estudio agrega al campo

Este estudio identificó respuestas inmunitarias atenuadas en células inmunitarias del tracto respiratorio y sangre periférica de pacientes obesos con COVID-19 en comparación con pacientes no obesos. Se identificaron respuestas reducidas de IFN tipo I y tipo 2 en todos los compartimentos y en múltiples tipos de células inmunitarias en las que se identificó una señalización reducida de TNF-α (factor de necrosis tumoral α) en células sanguíneas alveolares pero no periféricas. Estos datos brindan información importante sobre los mecanismos de la enfermedad grave por COVID-19 en la obesidad y sugieren posibles enfoques terapéuticos.

Las personas obesas pueden ser más susceptibles a la COVID-19 grave debido a una respuesta inmune inflamatoria más pobre, dicen los científicos de Cambridge.

Los científicos del Instituto de Inmunología Terapéutica y Enfermedades Infecciosas de Cambridge (CITIID) y el Instituto Wellcome Sanger demostraron que después de la infección por SARS-CoV-2, las células del revestimiento de los pulmones, las células nasales y las células inmunitarias en la sangre muestran una respuesta inflamatoria atenuada en pacientes obesos, produciendo niveles subóptimos de moléculas necesarias para combatir la infección.

Desde el inicio de la pandemia, ha habido casi 760 millones de casos confirmados de infección por SARS-CoV-2, con casi 6,9 millones de muertes. Mientras que algunas personas tienen síntomas muy leves, o incluso ningún síntoma, otras tienen síntomas mucho más graves, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda que requiere asistencia respiratoria.

Uno de los principales factores de riesgo de la COVID-19 grave es la obesidad, que se define como un índice de masa corporal (IMC) superior a 30. Más del 40 % de los adultos estadounidenses y el 28 % de los adultos ingleses están clasificados como obesos.

Si bien este vínculo se ha demostrado en numerosos estudios epidemiológicos, hasta ahora no estaba claro por qué la obesidad debería aumentar el riesgo de una persona de padecer COVID-19 grave. Se pensó que una posible explicación era que la obesidad está relacionada con la inflamación: los estudios han demostrado que las personas obesas ya tienen niveles más altos de moléculas clave asociadas con la inflamación en la sangre. ¿Podría una respuesta inflamatoria hiperactiva explicar la conexión?

La profesora Menna Clatworthy es una científica clínica de la Universidad de Cambridge que estudia las células inmunitarias de los tejidos en el CITIID y atiende a pacientes en el Addenbrooke's Hospital, parte de Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. Ella dijo: “Durante la pandemia, la mayoría de los pacientes más jóvenes que vi en las salas de COVID eran obesos. Dado lo que sabemos sobre la obesidad, si me hubieras preguntado por qué era así, habría dicho que lo más probable es que se deba a una inflamación excesiva. Lo que encontramos fue todo lo contrario”.

Clatworthy y su equipo analizaron muestras de sangre y pulmón tomadas de 13 pacientes obesos con COVID-19 grave que requerían ventilación mecánica y tratamiento de cuidados intensivos, y 20 controles (pacientes con COVID-19 no obesos y pacientes sin COVID-19 ventilados). Estos incluyeron pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital de Addenbrooke.

Su equipo utilizó una técnica conocida como transcriptómica, que analiza las moléculas de ARN producidas por nuestro ADN, para estudiar la actividad de las células en estos tejidos clave. Sus resultados se publican en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.

Contrariamente a las expectativas, los investigadores encontraron que los pacientes obesos tenían respuestas inmunitarias e inflamatorias poco activas en sus pulmones.

En particular, en comparación con los pacientes no obesos, las células del revestimiento de sus pulmones y algunas de sus células inmunitarias tenían niveles más bajos de actividad entre los genes responsables de la producción de dos moléculas conocidas como interferones (INF): interferón-alfa e interferón. -gamma – que ayudan a controlar la respuesta del sistema inmunitario, y del factor de necrosis tumoral (TNF), que provoca la inflamación.

Cuando observaron las células inmunitarias en la sangre de 42 adultos de una cohorte independiente, encontraron una reducción similar, pero menos marcada, en la actividad de los genes productores de interferón, así como niveles más bajos de IFN-alfa en la sangre.

El profesor Clatworthy dijo: “Esto fue realmente sorprendente e inesperado. En todos los tipos de células que analizamos, encontramos que los genes responsables de la respuesta antiviral clásica eran menos activos. Estaban completamente silenciados”.

El equipo pudo replicar sus hallazgos en células inmunes nasales tomadas de niños obesos con COVID-19, donde nuevamente encontraron niveles más bajos de actividad entre los genes que producen IFN-alfa e IFN-gamma. Esto es importante porque la nariz es uno de los puntos de entrada del virus: una respuesta inmunitaria sólida allí podría evitar que la infección se propague más por el cuerpo, mientras que una respuesta más pobre sería menos efectiva.

Una posible explicación del hallazgo involucra a la leptina, una hormona producida en las células grasas que controla el apetito. La leptina también desempeña un papel en la respuesta inmunitaria: en personas que tienen un peso normal, los niveles de la hormona aumentan en respuesta a la infección y estimula directamente a las células inmunitarias. Pero las personas obesas ya tienen niveles crónicamente más altos de leptina, y Clatworthy dice que es posible que ya no produzcan suficiente leptina adicional en respuesta a la infección, o que sean insensibles a ella, lo que lleva a una estimulación inadecuada de sus células inmunitarias.

Los hallazgos podrían tener implicaciones importantes tanto para el tratamiento de COVID-19 como en el diseño de ensayos clínicos para probar nuevos tratamientos.

Debido a que una respuesta inmunitaria e inflamatoria hiperactiva puede estar asociada con una COVID-19 grave en algunos pacientes, los médicos han recurrido a medicamentos antiinflamatorios para amortiguar esta respuesta. Pero los medicamentos antiinflamatorios pueden no ser apropiados para pacientes obesos.

El coautor, el Dr. Andrew Conway Morris, del Departamento de Medicina de la Universidad de Cambridge y consultor honorario de la unidad de cuidados intensivos del Addenbrooke's Hospital, dijo: "Lo que hemos demostrado es que no todos los pacientes son iguales, por lo que es posible que debamos tratamientos a medida. Los sujetos obesos podrían necesitar menos tratamientos antiinflamatorios y potencialmente más ayuda para su sistema inmunológico”.

Los ensayos clínicos para nuevos tratamientos potenciales tendrían que implicar la estratificación de los pacientes en lugar de incluir tanto a los pacientes graves como a los de peso normal, cuyas respuestas inmunitarias difieren.

La investigación fue apoyada en gran medida por Wellcome, el Consejo de Investigación Médica y el Instituto Nacional de Investigación en Salud, incluso a través del Centro de Investigación Biomédica NIHR Cambridge.

Referencia

Guo, SA, Bowyer, GS, Ferdinand, JR, Maes, M & Tuong, ZK et al. Obesity associated with attenuated tissue immune cell responses in COVID-19. Am J Resp Critical Care Med; 1 Mar 2023; DOI: 10.1164/rccm.202204-0751OC