La adaptación a los cambios ambientales, como los ciclos de luz y oscuridad, son fundamentales para la supervivencia de muchas especies, incluidos los seres humanos. Los seres humanos modernos emergieron cerca del ecuador, donde el día y la noche son igualmente largos (patrón de 12 h/12 h) y constantes a lo largo del año.

Durante las primeras migraciones fuera de África, los seres humanos modernos se repartieron por los continentes, incluidas las áreas de latitudes altas con variaciones estacionales importantes en los fotoperíodos. Un modelo geográficamente explícito sugiere que las adaptaciones genéticas del reloj circadiano a la luz de día pueden estar relacionadas con la susceptibilidad a los trastornos del estado de ánimo. De hecho, la prevalencia de los trastornos psiquiátricos, incluidos los trastornos afectivos estacionales (TAE), la depresión mayor, la esquizofrenia y los intentos de suicidio en el trastorno bipolar aumentan con la latitud.

La mayor estacionalidad de los síntomas depresivos se reporta más en las regiones de latitudes altas que en países más cercanos al ecuador. El mal funcionamiento de las adaptaciones biológicas a los cambios ambientales, como las grandes variaciones de luz en las regiones de latitudes altas, podrían aumentar la vulnerabilidad a ciertos trastornos psiquiátricos.

Además de la luz, hay muchas variables ambientales que se alteran a través de las latitudes, como los cambios de temperatura, de radiación ultravioleta, alérgenos y exposiciones virales, entre otros. Sin embargo, se ha sugerido que los cambios en el fotoperíodo son los que contribuyen principalmente a estas adaptaciones genéticas. Los seres humanos son muy sensibles a la luz, incluso con intensidades bajas como las de las transiciones crepusculares.

Los hallazgos de estudios de laboratorio en seres humanos, bien controlados ponen en evidencia que el reloj interno se adapta a los cambios en la duración del día.

Específicamente, después de la exposición crónica a los ciclos día/noche, inducidos artificialmente en el entorno del laboratorio, los ritmos circadianos endógenos se ajustan a las condiciones experimentales.

Un estudio inicial realizado entre 1964 y 1979 informó patrones de ritmos circadianos estacionales conservados en los hombres que permanecen aislados de señales externas. Esto sugiere que los ritmos circadianos están entrenados para los cambios estacionales de la luz diurna y que hay una impronta de los relojes biológicos para los ciclos de luz/oscuridad al que los relojes biológicos han estado anteriormente expuestos.

Los pacientes que padecen trastornos psiquiátricos muestran disfunciones en el comportamiento, la emoción y la cognición, que deterioran significativamente su funcionamiento social, ocupacional o interpersonal. Los patrones estacionales de humor y comportamiento generalmente se evalúan con cuestionarios que detectan actividades neuropsicológicas (estado de ánimo, energía, actividad social, sueño) y metabólicas (apetito, peso).

En los trastornos psiquiátricos se observó estacionalidad y mayor puntaje de estacionalidad global asociado a fenotipos más graves. Mientras que los factores sociales relacionados con las estaciones y los estresantes, por ej., los horarios escolares, las vacaciones, pueden afectar los síntomas, la evidencia indica que los procesos biológicos juegan un papel crítico en la estacionalidad observada.

Las estaciones influyen en varias vías biológicas, incluido los genes de transcripción neurotransmisores y neuropéptidos y en los procesos de inmunidad , metabólicos y neuroendócrinos.

Sin embargo, todavía no se sabe cómo las adaptaciones biológicas afectan los patrones estacionales del estado de ánimo y el comportamiento, si una respuesta biológica a los cambios estacionales más fuertes tiene efectos beneficiosos sobre la estabilización del estado de ánimo, y por qué algunas personas experimentan mayor estacionalidad que otros con consecuencias negativas para su vida diaria y el desempeño.

La investigación bibliográfica de los autores, principalmente sobre los posibles mecanismos por los cuales las estaciones influyen en los trastornos psiquiátricos, se centró en la adaptación del cerebro, ya que el tejido cerebral está entre aquellos que exhiben estacionalidad en los transcriptomas.

Para identificar las fluctuaciones estacionales de algunos síntomas psiquiátricos, se ha propuesto usar la duración del día y la tasa de cambios en la duración del día. Por ej., en el hemisferio norte, los días son más largos en el solsticio de verano, en junio, y más cortos en el solsticio de invierno, en diciembre, mientras que las tasas alcanzan su punto máximo en el equinoccio marzo/primavera, mientras que las tasas de disminución del fotoperíodo, en el equinoccio septiembre/otoño.

En los trastornos afectivos (depresión mayor, bipolar I y II), los episodios maníacos generalmente alcanzan su punto máximo en primavera/verano, con un pico menor en otoño.

Los picos de los episodios depresivos alcanzan su punto máximo en invierno y, los picos de episodios mixtos, a principios de la primavera/mediados/finales del verano. Se estima que alrededor del 10-22% de los pacientes muestran la aparición o exacerbación estacional de los síntomas y se clasifican como TAE. Sin embargo, la prevalencia probablemente esté subestimada ya que, a menudo, la estacionalida no se evalúa.

Se destaca que la mayor estacionalidad de los síntomas se asoció con cuadros de depresión y manía más graves, y mayor número de recaídas. Los pacientes con depresión mayor o trastorno bipolar I que presentaban patrones de mayor estacionalidad informaron niveles más elevados de ideación e intentos de suicidio. La depresión atípica y los síntomas somáticos, como hipersomnia, hiperfagia, lentitud psicomotora, fatiga y reducción de la actividad física, son más frecuentes en pacientes con trastornos afectivos estacionales (TAE) que sin TAE. La estacionalidad de la esquizofrenia está menos estudiada en comparación con los trastornos afectivos.

Varios estudios de los hemisferios norte y sur consistentemente muestran la asociación del momento de la internación o inicio del primer episodio de esquizofrenia con fotopeeríodos más cortos (pico en invierno), aunque un estudio informó un pico adicional en junio. Sin embargo, no está claro si los síntomas positivos (por ej., alucinaciones, delirios) o los síntomas negativos (atenuación de la afectividad, pérdida de motivación y retraimiento social) son los que motivan las internaciones. Se considera que los pacientes con TAE están en mayor riesgo de conductas suicidas.

Los suicidios e intentos de suicidio alcanzan su punto máximo en los meses de primavera/verano y predominan en las personas con trastornos del estado de ánimo comparadas con personas sin esos trastornos, y aumentan con la distancia al ecuador, lo que indica la influencia de los cambios en la duración de la luz diurna. En EE. UU., las muertes por sobredosis intencional de drogas tienen una relación lineal positiva con la duración del día.

Por otra parte, no solo la duración del día sino también los cambios rápidos en la duración del día podrían aumentar las tasas de suicidio, lo que explicaría los picos en primavera observados repetidamente. Un estudio internacional informó que, en el trastorno bipolar I, los cambios pronunciados de la luz solar en el inverno hacia la luz de los meses de verano parecen ser un factor de riesgo de intento de suicidio significativo.

Curiosamente, dicen los autores, estudios suecos mostraron un pico primaveral de suicidios en pacientes con trastorno por consumo de alcohol mientras que los pacientes con depresión grave experimentaron un pico en otoño. Para una mejor prevención del suicidio, sería importante que en el futuro se investigue si la estacionalidad en los intentos de suicidio difiere entre los trastornos psiquiátricos.

Por otra parte, a pesar del patrón general, con un pico en primavera/verano, los países varían en el grado de estacionalidad, indicativo de la contribución de las influencias sociales y culturales. recientes estudios aprovechan los grandes conjuntos de datos de Internet para investigar la estacionalidad en los problemas mentales en la población. La investigación bibliográfica mostró que, durante un período de 5 años, los picos se presentan en invierno en ambos hemisferios, norte y sur. En todo el mundo, rn lsd trfrd dovislrd también se ven los ritmos estacionales en el estado de ánimo, y se asocian con cambios en la duración del día.

El afecto positivo es mayor cuando los días son más largo y es más alto cuando los cambios en la duración del día son mayores.

Por otra parte, no se halló influencia de los cambios estacionales en el afecto negativo. De acuerdo con esto, en una muestra poblacional representativa de Suiza, de personas que no cumplían el criterio estacional, los ritmos estacionales estuvieron presentes con más bienestares/síntomas psicológicos (estado de ánimo, contacto social, energía) y menos síntomas vegetativos (sueño, apetito, peso) en primavera/verano que en otoño/invierno, pero en menor medida que entre aquellos que cumplieron con los criterios.

En suma, aunque la mayoría de los estudios son retrospectivos y transversales, los tamaños de las muestras de las encuestas de población son más grandes que en los estudios clínicos. La mayoría de los estudios de encuestas se basan en el calendario para la clasificación estacional, pero en el futuro , el uso del calendario astronómico, que considera las variaciones de la duración del día e implica una mayor medición del tiempo, podría aumentar la sensibilidad para estudiar la relación entre los ciclos día/noche y los síntomas psiquiátricos.

En general, los patrones estacionales en los trastornos psiquiátricos se observan consistentemente en todos los países, lo que apunta a mecanismos subyacentes más allá de los impulsados por los componentes culturales.

Se han informado variaciones estacionales de múltiples sistemas de neurotransmisores. Los más estudiados son los sistemas serotoninérgico (5-HT) y dopaminérgico, debido a su papel esencial en el estado de ánimo, la cognición y la recompensa.

> Dopamina

Los estudios post mortem han examinado las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en personas que murieron en invierno vs. verano y hallaron que la tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la velocidad de la síntesis dopaminérgica) y el transportador de dopamina, la reactividad inmunológica de las neuronas fue cualitativamente más baja en invierno que en verano. Asimismo, un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) mostró menor disponibilidad del transportador dopaminérgico estriatal medido con ß-CIT en pacientes con TAE, deprimidos y sintomáticos, que en controles sanos.

La tirosina hidroxilasa y e trasportador de dopamina regulan dinámicamente la homeostasis del sistema dopaminérgico. La síntesis disminuida de dopamina por la menor expresión de tiroina hidroxilasa podría estar compensada por la regulación negativa del transportador de dopamina, para aumentar la duración de los dopaminérgicos en el espacio extracelular y viceversa.

Un estudio post mortem informó niveles más elevados de dopamina o sus metabolitos en otoño/invierno, comparado con el período primavera/verano en el tejido hipotalámico de los controles sanos y en el tejido estriatal ventral en pacientes esquizofrénicos. De acuerdo con esto, los hallazgos del líquido cefalorraquídeo en adultos sanos, pacientes con esquizofrenia y pacientes con Alzheimer, documentaron un aumento de las concentraciones de metabolitos dopaminérgicos en otoño/invierno en comparación con primavera/verano.

Los estudios de PET han documentado mayores niveles dopaminérgicos presinápticos estriatales medidos con F¹⁸-DOPA y menor disponibilidad del receptor D2/D3 estriatal, medido con I¹²³-IBZM en invierno, lo que podría reflejar un aumento de los niveles dopaminérgicos que compiten por la unión con I¹²³-IBZM, o los niveles reducidos de receptores D2/D3.

En invierno, cuando el día es más corto, se prolonga la liberación de melatonina, lo que podría ayudar a explicar estos hallazgos aparentemente contradictorios.

Específicamente, estudios preclínicos han informado que mientras que la melatonina inhibe la señalización del dopaminérgico postsináptico del estriado también promueve la integridad dopaminérgica neuronal presináptica. En contraste con los hallazgos de la PET, los estudios que utilizan la tasa de parpadeo ocular espontáneo, como una medida indirecta de la señalización dopaminérgica, mostró mayores índices de parpadeo en primavera/verano que en otoño/invierno, ambos en participantes sanos y pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, la evidencia inicial de las tasas de parpadeo como un biomarcador de la actividad cerebral dopaminérgica no es constante.

> Serotonina

En el cerebro humano post mortem, los niveles de 5-HT en el hipotálamo fueron más bajos en invierno. Asimismo, un estudio que midió las muestras de sangre de 101 hombres sanos halló el nivel más bajo de turnover de 5-HT en invierno, que aumentó con la exposición prolongada a la luz brillante. La PET mostró que la mayor disponibilidad del receptor 5-HT_1A, se asoció con fotoperíodos más largos e intensidad de la luz total. Las mediciones se hicieron con C¹¹-WAY-100635 en las regiones de proyección de 5-HT, en las cortezas frontal, temporal, insular, cingulada, amígdala e hipocampo, donde los receptores 5-HT_1A son mayormente postsinápticos.

Por el contrario, la mayor disponibilidad del transportador de serotonina (TrS), responsable de la recaptación de 5-HT en las neuronas presinápticas, medido con C¹¹-DASB en la corteza prefrontal, cuerpo estriado, tálamo y mesencéfalo, se asoció con fotoperíodos más cortos y, en participantes sanos, alcanzó su punto máximo en otoño/invierno. Sin embargo, esta observación no se confirmó en el estudio SPECT con diseño intrasujeto, utilizando I¹²³-ADAM. Las variantes en la señalización 5-HT_1A y el TrS podrían evidenciar los cambios de humor estacionales, así como los antidepresivos ejercen sus efectos terapéuticos, en parte, bloqueando al TrS y aumentando la señalización 5-HT_1A postsináptica.

En pacientes con trastornos afectivos estacionales (TAE), la disponibilidad del TrS en el cerebro (incluidas las cortezas cingulada anterior y prefrontal) fue regulada hacia arriba en invierno. Este aumento fue mayor en pacientes con TAE que en los controles sanos y se propuso que el desarrollo de los síntomas de depresión en invierno en pacientes con TAE podría reflejar la falta de regulación negativa del TrS.

Se pensaba que los individuos con trastornos afectivos estacionales (TAE) resistentes a la regulación negativa en el invierno, tenían el beneficio de mantener estable el nivel sináptico de 5-HT. Las regiones corticales en individuos resilientes al TAE que mostraron ajustes estacionales de los niveles del TrS incluyeron la parte posterior medial derecha e inferior izquierda de las cortezas temporal y occipital y, el giro angular.

Un estudio con PET reciente examinó la monoaminooxidasa A (MAO-A), una enzima que degrada los neurotransmisores amina, incluidos los dopaminérgicos, 5-HT en controles sanos y pacientes con TAE, con medidas repetidas en otoño/invierno y primavera/verano. Aunque los pacientes con TAE no difieren de los controles sanos en la MAO-A cerebral, muestran una dinámica estacional, con reducción de MAO-A. En los controles sanos, la MAO-A disminuyó de otoño/invierno a primavera/verano, lo que no se observó en pacientes con TAE. Se destaca que la terapia con luz brillante durante 3 semanas redujo significativamente los niveles de MAO-A en el cerebro de los pacientes con TAE, lo que sugiere un papel importante de la luz en la regulación de la MAO-A.

En resumen, hay un fuerte apoyo a las variaciones estacionales de 5-HT y la señalización dopaminérgica subcortical en el cerebro de controles sanos y de individuos con trastornos afectivos estacionales (TAE). Sin embargo, los hallazgos son difíciles de interpretar considerando que diversos estudios han evaluado diferentes medidas (directas vs. indirectas), objetivos (metabolitos, síntesis, receptor, transportador) y regiones (líquido cefalorraquídeo, cortical, subcortical).

Por otra parte, 5-HT y dopaminérgicos no son sistemas independientes y tienen fuertes interacciones entre sí.

Por ej., estudios en animales muestran que la activación del receptor 5HT1A estimula la liberación de dopaminérgicos en la corteza prefrontal mientras inhibe la liberación de dopaminérgicos en el cuerpo estriado. Según estudios en seres humanos, el TrS cortical y el transportador de dopaminérgicos del estriado aparentemente muestran patrones estacionales opuestos, los que a su vez los TAE están asociados con síntomas de depresión. De este modo, es probable que la proporción y el equilibrio entre dopaminérgicos y 5-HT sea relevante para la presentación y gravedad de los síntomas psiquiátricos.

Por otra parte, hay evidencia de efectos estacionales atenuados. La regulación del sistema de neurotransmisores, por ej., TrS y MAO-A en pacientes con TAE. Se ha asumido que la desregulación de los sistemas 5-HT y dopaminérgico subyace en varios trastornos psiquiátricos. Sin embargo, las variaciones estacionales de 5-HT y dopaminérgicos todavía necesitan ser examinados en trastornos psiquiátricos diferentes de los trastornos del estado de ánimo. Más allá de 5-HT y dopaminérgicos, la evidencia acumulada ha respaldado fluctuación estacional en otros sistemas de neurotransmisores.

Un estudio reciente informó una relación en forma de U entre la duración del día y la disponibilidad del receptor opioide mu en seres humanos. Estudios con  animales han revelado otras correlaciones positivas y negativas de la duración del día con norepinefrinay acetilcolina , respectivamente, que no han sido examinadas en seres humanos.

En contraste con los extensos estudios bioquímicos sobre la estacionalidad, son muy pocos los que han investigado los efectos estacionales en la actividad cerebral, lo que está estrechamente modulados por neurotransmisores. Un estudio transversal de Bélgica demostró variaciones estacionales de las respuestas cerebrales cognitivas en 28 jóvenes participantes sanos, después de vivir sin señales estacionales durante 4,5 días, sugiriendo que podría haber una "memoria fótica" para el fotoperíodo al que los participantes estuvieron expuestos antes del estudio.

Los autores reportaron diferentes patrones estacionales para varios componentes cognitivos mientras que los procesos atencionales básicos estuvieron asociados con la duración del día, mayor nivel de respuestas ejecutivas de cerebro covariadas con las variaciones de la duración del día, cada día. En los adultos jóvenes de EE. UU., la amplitud del potencial cerebral relacionado con eventos P300ꟷque refleja los procesos involucrados en la cognición de altos niveles, como la evaluación y la toma de decisionesꟷfue mayor cuando las pruebas se hicieron durante primavera/verano comparadas con las hechas en otoño/invierno.

A pesar de que los pacientes con trastornos psiquiátricos muestran menor rendimiento en varios dominios cognitivos comparados con los controles sanos, todavía sigue siendo poco claro si los déficits cognitivos varían a lo largo de las estaciones. Por otra parte, todavía faltan estudios de neuroimágenes de las activaciones cerebrales asociadas con las fluctuaciones estacionales en el control afectivo y la función de recompensa.

Otra área de investigación prometedora es la de las variaciones estacionales utilizando la resonancia magnética funcional en reposo, la cual se ve menos afectada por factores específicos del estudio y permite comparaciones entre los estudios. En particular, la conectividad funcional en reposo está altamente correlacionada con los patrones de activación cerebral durante la realización de tareas.

En un estudio alemán reciente, con 14 voluntarios masculinos sanos, la varianza de la señal de la resonancia magnética funcional en reposo cae endógenamente (es decir, no evocada por señales externas) a veces coincidiendo con el amanecer y el anochecer en regiones sensoriales que incluyen las cortezas visuales bilateral, la corteza somatosensitiva y auditiva.

La red sensitivomotora tiene estrechas conexiones recurrentes consistentes con el procesamiento localizado de estímulos externos. Por lo tanto, la red sensitivomotora podría ser el núcleo de una red cortical que recibe información del reloj intracraneal y transmite información acerca de la duración del día al resto del cerebro. Ya hubo algunas observaciones sobre las asociaciones de la red cerebral dinámica, con diferentes estados afectivos.

En el trastorno bipolar, se ha sugerido que el cambio de las fases maníaca y depresiva están relaciondas con el equilibrio entre la red en modo predeterminado y la red sensitivomotora.

La actividad cerebral intrínseca se desplazó hacia la red en modo predeterminado durante la fase depresiva, caracterizada por pensamientos internos y rumiaciones, y hacia la red sensitivomotora durante la fase maníaca, caracterizada por un enfoque excesivo en los estímulos del medio ambiente externo y la sobreexcitación psicomotora.

La evidencia longitudinal apoya aún más la participación interoceptiva-sensorimotora durante la fase de hipomanía y de la red de modo predeterminado durante la fase de depresión del trastorno bipolar. Sin embargo, en estos estudios no se consideraron los efectos estacionales, y los patrones estacionales no fueron evaluaron en pacientes con trastornos bipolares. Aún debe confirmarse si los pacientes con patrones de enfermedad estacional mostraron una dinámica de red comparable a la de los pacientes con patrones no estacionales.

Estudios de estructura cerebral que estudiaron los efectos estacionales  centrados en las regiones subcorticales relevantes para la regulación emocional, utilizando grandes grupos de datos. Estudios transversales realizados en adultos sanos del Reino Unido y EE. UU. documentaron asociaciones positivas de la duración del día con los volúmenes en las regiones subcorticales, incluido el hipocampo, la amígdala y el tronco encefálico, que son regiones que muestran variaciones estacionales en la señalización de 5-HT.

De acuerdo con la evidencia de estudios preclínicos, las regiones corticales también pueden mostrar cambios estacionales volumétricos, lo que requiere más investigación en estudios clínicos prospectivos, con medidas repetidas. Hasta el momento, los auotres no han hallado ningún estudio que examine los efectos estacionales en la conectividad estructural o funcional en el cerebro humano.

En conjunto, existen múltiples lagunas en la investigación, incluidas estudios con neuroimágenes sobre las variaciones estacionales en la función y estructura del cerebro en pacientes con trastornos psiquiátricos. Para ello, se necesitan diseños longitudinales con muestras de suficiente tamaño y alta resolución temporal para examinar el fotoperíodo y las tasas de cambio del fotoperíodo, con comparación de pacientes con controles sanos.

Los genes en el cerebro y las gónadas mostraron los perfiles de expresión estacional más fuertes entre 46 tejidos, basados en el análisis transcriptómio de tejidos post mortem de 932 donantes, y los genes relacionados con la inmunidad fueron enriquecidos entre los genes que mostraban perfiles de expresión estacional, consistentes con hallazgos previos.

Durante el invierno de Europa y Oceanía, el sistema inmunitario tiene un profundo perfil transcriptómico proinflamatorio, con mayores niveles de receptores de IL-6 soluble y de proteína C reactiva. Se destaca que la evidencia emergente sugiere que, en los trastornos pisquiátricos, hay un vínculo entre la disfunción inmune y los cambios en la estructura y función del cerebro de los pacientes.

Se han reportado asociaciones de las regiones frontal y temporal que participan en el control cognitivo y afectivo. Desde el punto de vista conductual, se han observado correlaciones entre los biomarcadores inflamatorios y un  bajo rendimiento cognitivo. La neuroinflamación podría ser un mecanismo potencial que contribuye a la estacionalidad de los trastornos psiquiátricos. Sin embargo, hasta ahora, ningún estudio ha examinado los cambios estacionales de la función inmune en pacientes, y en qué se diferencian de los participantes sanos.

Dada la relación inmunidad-cerebro que se observa en los trastornos psiquiátricos, los estudios futuros deberían evaluar su implicancia en la estacionalidad de los efectos reportados para las regiones frontotemporales y su asociación con los síntomas cognitivos y emocionales. Por otra parte, la investigación de los procesos inmunológicos específicos que podrían estar involucrados en la expresión estacional de las enfermedades psiquiátricas podría conducir a posibles intervenciones terapéuticas.

Los seres humanos tienen ritmos circadianos intrínsecos que son un poco más largos que 24 h (aproximadamente 24,2 h) y exquisitamente sensibles a la luz.

Las oscilaciones cercanas a las 24 h se pueden hallar en casi todos los procesos biológicos y fisiológicos en el cerebro y el cuerpo humano la luz es la señal ambiental más prominente que arrastra el ritmo circadiano endógeno al día de 24 h. El núcleo supraquiasmático, el marcapasos circadiano maestro en el cerebro, recibe la entrada de luz y transmite información sincronizada regulando la actividad neuronal, la temperatura corporal y las señales hormonales.

Los estudios post mortem del cerebro humano sugieren que el núcleo supraquiasmático no solo representa un papel en la organización temporal de procesos circadianos de casi 24 h sino también en el control estacional. en casi todos los procesos biológicos y fisiológicos en el cerebro y el cuerpo humano. En sujetos jóvenes, el volumen y el número de neuronas de vasopresina en el núcleo supraquiasmático, que transmiten información fótica al cerebro, varían a lo largo del día con 2 picos alrededor del crepúsculo.

El mismo grupo de Países Bajos también informó cambios estacionales en sujetos de 6 a 91 años. El volumen y el número de neuronas de vasopresina son más elevados durante octubre, cuando la duración del día se torna más corta y las tasas de disminución de la duración del día son mayores, mientras que la más baja es alrededor de junio, cuando el fotoperíodo es más largo y las variaciones en el fotoperíodo son mínimas. Además del pico en octubre hay otro pico más pequeño alrededor de marzo, cuando aumenta la aceleración de la duración del día.

El patrón anual de 2 picos alrededor del equinoccio de primavera y otoño fue aún más prominente cuando se incluyeron solo sujetos jóvenes. En conjunto, los aumentos del volumen y el número neuronal en el núcleo supraquiasmático (NSQ) podría ayudar de manera óptima a responder a la repentina transición fótica durante el crepúsculo y el equinoccio, lo cual es crítico para la regulación de las actividades diarias y anuales. Para medir los ritmos circadianos endógenos en seres humanos se han utilizado la melatonina y la temperatura corporal central.

Es sorprendente, dicen los autores, que las variaciones estacionales del período de temperatura central se reflejan en el patrón de la morfología del NSA. El período fue más corto alrededor del equinoccio de primavera y otoño (más corto en primavera) que el de verano e invierno. En términos de sincronización del ritmo, el tiempo máximo de temperatura oral fue antes en diciembre que en marzo o junio. La comparación directa de dos estudios de temperatura corporal central es difícil ya que esta última tiene menor resolución temporal, mientras que la temperatura oral no siempre es precisa para evaluar la temperatura corporal central.

Se destaca que son pocos los estudios que han examinado la fluctuación de la melatonina a través de las estaciones. En hombres jóvenes, un estudio francés con 4 medidas en enero, marzo, junio y octubre reportó niveles más elevados de melatonina plasmática en junio que en enero. En cambio, en una configuración experimental, la duración de la secreción de melatonina fue más corta después de la exposición al fotoperíodo de 'verano' junto con una duración más corta del sueño. En ambientes extremos como en una latitud ártica, se observaron cambios en el tiempo más que la liberación de melatonina.

Se ha informado que en invierno hubo un retraso de la fase circadiana acompañado de un mmento momento del sueño más tardío y de mala calidad. Sin embargo, estos estudios están limitados por sus tamaños de muestra muy pequeños (5–7 sujetos en cada estudio) y necesitan ser replicados. En conjunto, varios procesos circadianos, tales como la temperatura corporal central y la liberación de melatonina, podrían mostrar perfiles estacionales diferentes.

Quedan las preguntas de si distintos patrones de procesos circadianos contribuyen a la aparición de los síntomas psiquiátricos en diferentes épocas del año, si hay una desalineación entre los diversos procesos biológicos estacionales y, la estacionalidad de los síntomas del estado de ánimo y otros comportamientos. Específicamente, si el NSQ responde al equinoccio en la primavera y el otoño afectando los síntomas psiquiátricos que aparec en verano e invierno. Para responder a estas preguntas se requieren estudios más rigurosos. Tanto los ritmos momentáneos como los periódicos podrían ser importantes para comprender cómo los procesos circadianos participan en las adaptaciones estacionales y la expansión de la medición de 2 puntos de tiempo, por ej., invierno vs. verano desde las medidas temporales más elevadas, para capturar la compleja dinámica estacional.

El ajuste estacional de los ritmos circadianos puede influir en la función cerebral modulando la neurotransmisión. Estudios preclínicos documentaron conexiones recíprocas entre el NAQ, el núcleo dorsal del rafe (centro principal de 5-HT) y el área ventral tegmental y el núcleo accumbens (centros principales para los dopaminérgicos). En los animales, los patrones circadianos se ven en las actividades dopaminérgicas y de 5-HT mientras que la actividad dopaminérgica es mayor durante la fase activa, los niveles de ARNm de triptófano hidroxilasa, la enzima limitante de la velocidad de biosíntesis de 5-HT, tiene un  pico alrededor de la transición de la luz.

El impacto repentino y persistente del fotoperíodo en las neuronas serotoninérgicas dependen de la señalización de la melatonina. Así, el NSQ puede ajustar la señalización de 5-HT y dopamina para el fotoperíodo, ajustando así las funciones moduladoras a los cambios ambientales. Los aferentes 5-HT y dopaminérgicos también transmiten información al NSQ y modulan su actividad. Mientras que 5-HT aumenta o disminuye el cambio de la fase circadiana inducida por la luz, dependiendo del subtipo de receptor activado y la ubicación (por ej., presináptico vs. postsináptico), los agonistas dopaminérgicos reducen el efecto del cambio de fase inducida por la luz. Por lo tanto, los sistemas de neurotransmisores interrumpidos y desequilibrados en pacientes con trastornos psiquiátricos podrían afectar sus adaptaciones circadianas a los cambios estacionales.

Es de destacar, dicen los autores, que los factores inmunitarios modulan el ajuste de fase de los relojes circadianos y, por lo tanto, podrían contribuir a cambios estacionales de las adaptaciones circadianas. Es posible que las personas con disfunciones de la inmunidad, como las reportadas en algunas enfermedades psiquiátricas, podrían tener dificultades para ajustar los ritmos circadianos a los ciclos de luz/oscuridad, ya que varían a lo largo de las estaciones.

Por último, los ritmos circadianos no ajustados podrían alterar los ritmos de actividad y descanso, y reducir las exposiciones a la luz, que desestabilizarían aún más los ritmos circadianos

Aunque hay muchas incógnitas, los hallazgos actuales respaldan la creencia de que es probable que un mayor ajuste estacional de los neurotransmisores sea beneficioso para mantener un estado de ánimo estable durante todo el año. Esto es consistente con la mayor dinámica estacional del TrS y la MAO-A cerebral observada en controles sanos comparados con pacientes con TAE. Por otra parte, hay evidencia indirecta de estudios con exposición a luz artificial que ha demostrado suprimir la estacionalidad de los ritmos biológicos y de los ciclos sueño-vigilia, y podría aumentar los riesgos de TAE.

En las sociedades no industriales, los individuos estaban expuestos solo a la luz solar natural, con una exposición máxima a la mañana mientras que el inicio del sueño varió a lo largo de las estaciones, a un promedio de 3,3 h después de la puesta del sol. Por el contrario, para los habitantes urbanos que están expuestos a la luz brillante, a un promedio de 3,5 h/día, el inicio suave de la melatonina (DLMO, por sus siglas en inglés) y el momento de sueño no están asociados con el amanecer o el atardecer, o difieren entre invierno y verano. Al respecto, es interesante que el Old Order Amish (Viejo Orden Amish) en Pensilvania, que viven una vida rural sin luz eléctrica, tienen mucha menor prevalencia de TAE que la población cercana de Maryland, sugiriendo que el ajuste biológico a los ciclos naturales día/noche podrían traer beneficios al bienestar.

Es probable que a lo largo de millones de años de evolución, los procesos biológicos hayan evolucionado para ajustarse a los cambios estacionales.

La luz artificial, que se introdujo por primera vez a principios de 1700, interfiere con el ajuste estacional de los procesos biológicos, lo que podría conducir a disfunciones en el humor y el comportamiento. Aún se necesitan más investigaciones para saber si un ajuste estacional fallido es la causa de la mayor estacionalidad de los síntomas en los pacientes con trastornos psiquiátricos.

Si bien el estudio de los efectos estacionales a nivel de la población es el primer paso, es crucial hacer un examen más detenido y tener una mayor comprensión de las diferencias interindividuales, para desarrollar intervenciones personalizadas en los desórdenes psiquiátricos. Por otra parte, hay factores de riesgo compartidos en la mayor estacionalidad, que exhiben el humor y el comportamiento psiquiátrico.

> Exposición a la luz

Los patrones de exposición anual a la luz solar de las personas se ven afectados por los entornos locales. En cuanto a la ubicación geográfica, los cambios del fotoperíodo entre el invierno y el verano son mucho más grandes cerca de los polos que en el ecuador. Mientras tanto, los grandes cambios de los ciclos luz/oscuridad inducen a mayores desafíos para los ritmos circadianos internos e influyen en la salud mental y física. En los países de latitudes más altas hay mayor estacionalidad del estado de ánimo y el comportamiento así como mayor prevalencia de TAE.

El comienzo más temprano del trastorno bipolar se asocia con un aumento mensual máximo de la insolación solar. Sin embargo, esta asociación podría verse atenuada si los participantes nacieron en lugares con gran cantidad de luz diurna.

Se ha sugerido que la exposición temprana a la luz podría ser beneficiosa para desarrollar un reloj interno con flexibilidad para adaptarse a los desafíos del ritmo circadiano externo, que podrían ayudar parcialmente a explicar algunos informes sobre el impacto de la estación del nacimiento en los trastornos psiquiátricos. Así, la luz no solo sirve como el principal desafío estacional sino que también ejerce un impacto en la capacidad de adaptación a los cambios de luz. Más aún, con la globalización, cada vez más personas comienzan a vivir lejos de donde nacieron. Como el reloj interno es entrenado por la exposición a la luz al comienzo de la vida, la mudanza a un nuevo entorno, especialmente con mayores cambios estacionales, requiere mayores adaptaciones de los sistemas biológicos que podrían aumentar la probabilidad de errores del ajuste estacional.

> Cronotipo

La mayor vespertinidad se asocia con un mayor puntaje de percepción de estacionalidad autoinformada, que es independiente del uso de luz eléctrica o de la latitud. Se espera que los individuos con cronotipos más tardíos, estímulos de retardo de fase/luz vespertina jueguen un papel más importante que la luz de la mañana. Así, en estos Individuos, la mayor duración del día podría retrasar los ritmos circadianos mientras que los días más cotos podrían adelantar la fase rítmica. De hecho, se observó un retraso del ritmo circadiano en primavera, en comparación con el invierno, en adolescentes que están pasando por una etapa del desarrollo caracterizada por un retraso de fase importante.

Este estudio también mostró que los adolescentes estaban expuestos a más luz durante las horas de la tarde en primavera que en invierno, mientras que la exposición a la luz diurna, especialmente a la luz matutina, que es fundamental para la dfase de avance, fue comparable entre estaciones. Hay evidencia de que la mayor vespertinidad se asocia con mala salud mental y mayor riesgo de depresión.

Una hipótesis bien aceptada es que, en determinadas consecuencias perjudiciales en los cronotipos más tardíos subyace un mayor desajuste entre la fase circadiana endógena y la impuesta por los horarios escolares/laborales.

Si la causa principal es el desajuste, peores resultados habrá, como un nivel mayor de depresión en primavera/verano que en otoño/invierno, a medida que se retrasa la fase con el fotoperíodo más largo en el cronotipo más tardío, que todavía necesita ser probado. Asimismo, una mejor comprensión del cronotipo en la susceptibilidad a los trastornos del estado de ánimo a lo largo de la vida ayudaría a orientar políticas más saludables con respecto a la iniciación del período escolar durante la adolescencia y ayudar a diseñar estrategias personalizadas para los cronotipos vespertinos de fase avanzada, para aquellos en riesgo de trastornos del estado de ánimo.

La estacionalidad autoinformada es mayor en los adultos jóvenes que en los adultos mayores y en mujeres que en hombres. Las mujeres tienen 1,5 veces más riesgo de cambios de humor relacionados con la estación y muestran mayores variaciones estacionales en los procesos cognitivos básicos en comparación con los hombres. Durante el invierno del Polo Sur, las mujeres mostraron más problemas emocionales autoinformados que los hombres.

Los trastornos afectivos estacionales (TAE) son más comumes en jóvenes y en mujeres.

La edad de aparición del trastorno bipolar alcanza su punto máximo entre los 15 y los 24 años, con mayor prevalencia del trastorno bipolar II en las mujeres que en los hombres. Entre los pacientes con trastorno bipolar, las mujeres parecen exhibir mayor vulnerabilidad a las variaciones estacionales en comparación con los hombres.

Otros hallazgos sugieren que las mujeres y los hombres con trastorno bipolar podrían tener diferentes patrones estacionales. Los patrones estacionales para los episodios maníacos se hallaron tanto en mujeres como en hombres y alcanzaron su punto máximo en primavera/verano. Un patrón estacional de episodios depresivos y mixtos solo fue observado en mujeres.

Por otra parte, parece haber una interacción del sexo con la edad, de manera que la juventud (15-35 años) aumenta la probabilidad de un patrón estacional en pacientes maníacos y episodios mixtos en mujeres, pero no en hombres. Del mismo modo, en pacientes con depresión psicótica, el hallazgo de un patrón estacional significativo solo estuvo presente en mujeres mayores y menos pronunciado en pacientes mujeres más jóvenes.

La observación de un efecto de la estación del nacimiento se asoció a los nacimientos en invierno/primavera, predominantemente en mujeres con mayor riesgo de esquizofrenia. También en mujeres más que en hombres se observaron variaciones estacionales de los atracones de bebida, con un pico en los meses de primavera/verano, y de sobredosis intencionales de opioides, con un pico en primavera.

En conjunto, las mujeres con una edad más joven muestran las mayores fluctuaciones estacionales y vulnerabilidad a los síntomas psiquiátricos relacionados con la estación. La mayor vulnerabilidad a la estacionalidad en las mujeres podría deberse a su mayor sensibilidad a la modulación circadiana que los hombres. También se han informado diferencias en los efectos estacionales entre ambos sexos, mediante estudios de neuroimagen.

En comparación con los hombres, las mujeres sanas mostraron mayores fluctuaciones estacionales en el TrS y en volúmenes del hipocampo, una región de proyección 5-HT relevante. Sin embargo, no se ha investigado si los pacientes con trastornos psiquiátricos muestran diferencias sexuales similares. El efecto de la edad podría estar interrelacionada con el cronotipo, ya que los adultos jóvenes tienen una fase circadiana retrasada en comparación con los adultos mayores.

En comparación con los controles sanos, la hipersensibilidad de los ritmos circadianos a la luz se observa en pacientes con trastornos afectivos estacionales (TAE) y trastorno bipolar, así como en las personas en riesgo de desarrollar trastorno bipolar. Por el contrario, no se halló hipersensibilidad en pacientes con depresión mayor o en estado bipolar eutímico. En casos de TAE, también se informa que la sensibilidad a la luz depende de la estación, de modo que se observó hipersensibilidad en invierno e hiposensibilidad en verano.

La elevada sensibilidad circadiana a la luz podría estar relacionada con la fase retrasada, informada tanto en el trastorno bipolar como en los trastornos afectivos estacionales (TAE). Por otra parte, los tratamientos cronoterapéuticos, como el uso de anteojos que bloquean la luz azul por la noche, la exposición a la terapia lumínica y el tratamiento con melatonina son intervenciones prometedoras para tratar a los pacientes maníacos y con TAE.

En adultos sanos, hay grandes diferencias interindividuales en la sensibilidad del ritmo circadiano a la luz, de modo que hay una diferencia >50 veces entre las personas de menor y mayor sensibilidad. En poblaciones no clínicas, la hipersensibilidad a la luz se asoció con rasgos de humor relacionados con el trastorno bipolar (síntomas subumbrales), particularmente con hipomanía y no con depresión. También es probable que la sensibilidad a la luz disminuya parcialmente por el efecto de la edad sobre la estacionalidad.

En comparación con los adultos, los adolescentes, en una edad crítica para el desarrollo de diversas enfermedades psiquiátricas, tienen mayor sensibilidad a la luz con longitudes de onda cortas, lo que podría contribuir a su ritmo de fase retrasada.

Hay factores de riesgo genéticos superpuestos para la estacionalidad autoinformada, el trastorno bipolar y la esquizofrenia pero no para la depresión mayor. La 5-HT y los genes circadianos son los más ampliamente estudiados para explicar los componentes heredados de la estacionalidad. El alelo corto del TrS vinculado al polimorfismo 5-HTTLPR se asoció con mayor estacionalidad del estado de ánimo, comportamiento y aumento del riesgo de TAE.

Los niveles de 5-HT podrían afectar la sensibilidad circadiana a la luz. La administración aguda de una dosis del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina citalopram indujo un aumento del 47% en la supresión de la melatonina inducida por la luz. Aparte de los genes 5-HT, los genes del reloj central, incluidos los polimorfismos de los genes CLOCK, ARNTL, NPAS2 y los polimorfismos del gen PER2, también están implicados en las variaciones estacionales del estado de ánimo, el comportamiento y el riesgo de desarrollar TAE.

Los polimorfismos del gen PER3 del reloj circadiano, que se asociaron con preferencias diurnas fueron vinculados recientemente con los rasgos estacionales del humor en ratones transgénicos. Las asociaciones entre los genes dopaminérgicos y la estacionalidad han sido menos investigados. En ratones, los fotoperíodos más largos aumentan la fotosensibilidad retiniana, que está regulada por la señalización ocular dopaminérgica. Por lo tanto, es probable que las diferencias genéticas en los dopaminérgicos causen diferencias interindividuales en la estacionalidad, en parte modulando la sensibilidad a la luz.

Es más, la variación del gen de melanopsina se asoció con TAE y los cambios en el tiempo de los ritmos de actividad-descanso en personas sanas. La melanopsina es un fotopigmento expresado en la retina que interviene en las respuestas a la luz del medio ambiente y que no forman imágenes y, por lo tanto, afecta el entrenamiento circadiano.

Los pacientes con TAE tuvieron mayor frecuencia de genotipos homocigotos menores (T/T) para la variante con cambio de sentido 2675703 (P10L) que los controles sanos. En individuos sin trastorno del estado de ánimo, el inicio del sueño de lo que tenían el genotipo P10L TT fue más tarde en los días más largos y más temprano en días más cortos, y una mayor matutinidad se asoció con un fotoperíodo más corto. Aunque los hallazgos deben interpretarse con cautela dado el pequeño número de individuos con el genotipo TT, los participantes con el genotipo TT muestran un patrón de sueño-vigilia similar al esperado en cronotipos tardíos.

Las vacaciones, de verano, la época de Navidad, por ejemplo, generalmente conducen a cambios en las interacciones sociales. Estos cambios relacionados con la estación en las interacciones sociales no solo podrían influir en los patrones de exposición a la luz sino también aumentan la probabilidad de exposición tanto a factores disruptivos (por ej., drogas, estrés) como protectores (por ej., apoyo social), modulando así el estado de ánimo y el comportamiento.

Dado que las interacciones sociales relacionadas con la estación pueden variar entre países y culturas, deben ser tenidas en cuenta al realizar estudios multisitio sobre los efectos estacionales.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti