Estacionalidad en los trastornos psiquiátricos

La adaptación a los cambios ambientales, como los ciclos de luz y oscuridad, son fundamentales para la supervivencia de muchas especies, incluidos los seres humanos. Los seres humanos modernos emergieron cerca del ecuador, donde el día y la noche son igualmente largos (patrón de 12 h/12 h) y constantes a lo largo del año.

Durante las primeras migraciones fuera de África, los seres humanos modernos se repartieron por los continentes, incluidas las áreas de latitudes altas con variaciones estacionales importantes en los fotoperíodos. Un modelo geográficamente explícito sugiere que las adaptaciones genéticas del reloj circadiano a la luz de día pueden estar relacionadas con la susceptibilidad a los trastornos del estado de ánimo. De hecho, la prevalencia de los trastornos psiquiátricos, incluidos los trastornos afectivos estacionales (TAE), la depresión mayor, la esquizofrenia y los intentos de suicidio en el trastorno bipolar aumentan con la latitud.

La mayor estacionalidad de los síntomas depresivos se reporta más en las regiones de latitudes altas que en países más cercanos al ecuador. El mal funcionamiento de las adaptaciones biológicas a los cambios ambientales, como las grandes variaciones de luz en las regiones de latitudes altas, podrían aumentar la vulnerabilidad a ciertos trastornos psiquiátricos.

Además de la luz, hay muchas variables ambientales que se alteran a través de las latitudes, como los cambios de temperatura, de radiación ultravioleta, alérgenos y exposiciones virales, entre otros. Sin embargo, se ha sugerido que los cambios en el fotoperíodo son los que contribuyen principalmente a estas adaptaciones genéticas. Los seres humanos son muy sensibles a la luz, incluso con intensidades bajas como las de las transiciones crepusculares.

Los hallazgos de estudios de laboratorio en seres humanos, bien controlados ponen en evidencia que el reloj interno se adapta a los cambios en la duración del día.

Específicamente, después de la exposición crónica a los ciclos día/noche, inducidos artificialmente en el entorno del laboratorio, los ritmos circadianos endógenos se ajustan a las condiciones experimentales.

Un estudio inicial realizado entre 1964 y 1979 informó patrones de ritmos circadianos estacionales conservados en los hombres que permanecen aislados de señales externas. Esto sugiere que los ritmos circadianos están entrenados para los cambios estacionales de la luz diurna y que hay una impronta de los relojes biológicos para los ciclos de luz/oscuridad al que los relojes biológicos han estado anteriormente expuestos.

Los pacientes que padecen trastornos psiquiátricos muestran disfunciones en el comportamiento, la emoción y la cognición, que deterioran significativamente su funcionamiento social, ocupacional o interpersonal. Los patrones estacionales de humor y comportamiento generalmente se evalúan con cuestionarios que detectan actividades neuropsicológicas (estado de ánimo, energía, actividad social, sueño) y metabólicas (apetito, peso).

En los trastornos psiquiátricos se observó estacionalidad y mayor puntaje de estacionalidad global asociado a fenotipos más graves. Mientras que los factores sociales relacionados con las estaciones y los estresantes, por ej., los horarios escolares, las vacaciones, pueden afectar los síntomas, la evidencia indica que los procesos biológicos juegan un papel crítico en la estacionalidad observada.

Las estaciones influyen en varias vías biológicas, incluido los genes de transcripción neurotransmisores y neuropéptidos y en los procesos de inmunidad , metabólicos y neuroendócrinos.

Sin embargo, todavía no se sabe cómo las adaptaciones biológicas afectan los patrones estacionales del estado de ánimo y el comportamiento, si una respuesta biológica a los cambios estacionales más fuertes tiene efectos beneficiosos sobre la estabilización del estado de ánimo, y por qué algunas personas experimentan mayor estacionalidad que otros con consecuencias negativas para su vida diaria y el desempeño.

La investigación bibliográfica de los autores, principalmente sobre los posibles mecanismos por los cuales las estaciones influyen en los trastornos psiquiátricos, se centró en la adaptación del cerebro, ya que el tejido cerebral está entre aquellos que exhiben estacionalidad en los transcriptomas.

Para identificar las fluctuaciones estacionales de algunos síntomas psiquiátricos, se ha propuesto usar la duración del día y la tasa de cambios en la duración del día. Por ej., en el hemisferio norte, los días son más largos en el solsticio de verano, en junio, y más cortos en el solsticio de invierno, en diciembre, mientras que las tasas alcanzan su punto máximo en el equinoccio marzo/primavera, mientras que las tasas de disminución del fotoperíodo, en el equinoccio septiembre/otoño.

En los trastornos afectivos (depresión mayor, bipolar I y II), los episodios maníacos generalmente alcanzan su punto máximo en primavera/verano, con un pico menor en otoño.

Los picos de los episodios depresivos alcanzan su punto máximo en invierno y, los picos de episodios mixtos, a principios de la primavera/mediados/finales del verano. Se estima que alrededor del 10-22% de los pacientes muestran la aparición o exacerbación estacional de los síntomas y se clasifican como TAE. Sin embargo, la prevalencia probablemente esté subestimada ya que, a menudo, la estacionalida no se evalúa.

Se destaca que la mayor estacionalidad de los síntomas se asoció con cuadros de depresión y manía más graves, y mayor número de recaídas. Los pacientes con depresión mayor o trastorno bipolar I que presentaban patrones de mayor estacionalidad informaron niveles más elevados de ideación e intentos de suicidio. La depresión atípica y los síntomas somáticos, como hipersomnia, hiperfagia, lentitud psicomotora, fatiga y reducción de la actividad física, son más frecuentes en pacientes con trastornos afectivos estacionales (TAE) que sin TAE. La estacionalidad de la esquizofrenia está menos estudiada en comparación con los trastornos afectivos.

Varios estudios de los hemisferios norte y sur consistentemente muestran la asociación del momento de la internación o inicio del primer episodio de esquizofrenia con fotopeeríodos más cortos (pico en invierno), aunque un estudio informó un pico adicional en junio. Sin embargo, no está claro si los síntomas positivos (por ej., alucinaciones, delirios) o los síntomas negativos (atenuación de la afectividad, pérdida de motivación y retraimiento social) son los que motivan las internaciones. Se considera que los pacientes con TAE están en mayor riesgo de conductas suicidas.

Los suicidios e intentos de suicidio alcanzan su punto máximo en los meses de primavera/verano y predominan en las personas con trastornos del estado de ánimo comparadas con personas sin esos trastornos, y aumentan con la distancia al ecuador, lo que indica la influencia de los cambios en la duración de la luz diurna. En EE. UU., las muertes por sobredosis intencional de drogas tienen una relación lineal positiva con la duración del día.

Por otra parte, no solo la duración del día sino también los cambios rápidos en la duración del día podrían aumentar las tasas de suicidio, lo que explicaría los picos en primavera observados repetidamente. Un estudio internacional informó que, en el trastorno bipolar I, los cambios pronunciados de la luz solar en el inverno hacia la luz de los meses de verano parecen ser un factor de riesgo de intento de suicidio significativo.

Curiosamente, dicen los autores, estudios suecos mostraron un pico primaveral de suicidios en pacientes con trastorno por consumo de alcohol mientras que los pacientes con depresión grave experimentaron un pico en otoño. Para una mejor prevención del suicidio, sería importante que en el futuro se investigue si la estacionalidad en los intentos de suicidio difiere entre los trastornos psiquiátricos.

Por otra parte, a pesar del patrón general, con un pico en primavera/verano, los países varían en el grado de estacionalidad, indicativo de la contribución de las influencias sociales y culturales. recientes estudios aprovechan los grandes conjuntos de datos de Internet para investigar la estacionalidad en los problemas mentales en la población. La investigación bibliográfica mostró que, durante un período de 5 años, los picos se presentan en invierno en ambos hemisferios, norte y sur. En todo el mundo, rn lsd trfrd dovislrd también se ven los ritmos estacionales en el estado de ánimo, y se asocian con cambios en la duración del día.

El afecto positivo es mayor cuando los días son más largo y es más alto cuando los cambios en la duración del día son mayores.

Por otra parte, no se halló influencia de los cambios estacionales en el afecto negativo. De acuerdo con esto, en una muestra poblacional representativa de Suiza, de personas que no cumplían el criterio estacional, los ritmos estacionales estuvieron presentes con más bienestares/síntomas psicológicos (estado de ánimo, contacto social, energía) y menos síntomas vegetativos (sueño, apetito, peso) en primavera/verano que en otoño/invierno, pero en menor medida que entre aquellos que cumplieron con los criterios.

En suma, aunque la mayoría de los estudios son retrospectivos y transversales, los tamaños de las muestras de las encuestas de población son más grandes que en los estudios clínicos. La mayoría de los estudios de encuestas se basan en el calendario para la clasificación estacional, pero en el futuro , el uso del calendario astronómico, que considera las variaciones de la duración del día e implica una mayor medición del tiempo, podría aumentar la sensibilidad para estudiar la relación entre los ciclos día/noche y los síntomas psiquiátricos.

En general, los patrones estacionales en los trastornos psiquiátricos se observan consistentemente en todos los países, lo que apunta a mecanismos subyacentes más allá de los impulsados por los componentes culturales.

Se han informado variaciones estacionales de múltiples sistemas de neurotransmisores. Los más estudiados son los sistemas serotoninérgico (5-HT) y dopaminérgico, debido a su papel esencial en el estado de ánimo, la cognición y la recompensa.

> Dopamina

Los estudios post mortem han examinado las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en personas que murieron en invierno vs. verano y hallaron que la tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la velocidad de la síntesis dopaminérgica) y el transportador de dopamina, la reactividad inmunológica de las neuronas fue cualitativamente más baja en invierno que en verano. Asimismo, un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) mostró menor disponibilidad del transportador dopaminérgico estriatal medido con ß-CIT en pacientes con TAE, deprimidos y sintomáticos, que en controles sanos.

La tirosina hidroxilasa y e trasportador de dopamina regulan dinámicamente la homeostasis del sistema dopaminérgico. La síntesis disminuida de dopamina por la menor expresión de tiroina hidroxilasa podría estar compensada por la regulación negativa del transportador de dopamina, para aumentar la duración de los dopaminérgicos en el espacio extracelular y viceversa.

Un estudio post mortem informó niveles más elevados de dopamina o sus metabolitos en otoño/invierno, comparado con el período primavera/verano en el tejido hipotalámico de los controles sanos y en el tejido estriatal ventral en pacientes esquizofrénicos. De acuerdo con esto, los hallazgos del líquido cefalorraquídeo en adultos sanos, pacientes con esquizofrenia y pacientes con Alzheimer, documentaron un aumento de las concentraciones de metabolitos dopaminérgicos en otoño/invierno en comparación con primavera/verano.

Los estudios de PET han documentado mayores niveles dopaminérgicos presinápticos estriatales medidos con F¹⁸-DOPA y menor disponibilidad del receptor D2/D3 estriatal, medido con I¹²³-IBZM en invierno, lo que podría reflejar un aumento de los niveles dopaminérgicos que compiten por la unión con I¹²³-IBZM, o los niveles reducidos de receptores D2/D3.

En invierno, cuando el día es más corto, se prolonga la liberación de melatonina, lo que podría ayudar a explicar estos hallazgos aparentemente contradictorios.

Específicamente, estudios preclínicos han informado que mientras que la melatonina inhibe la señalización del dopaminérgico postsináptico del estriado también promueve la integridad dopaminérgica neuronal presináptica. En contraste con los hallazgos de la PET, los estudios que utilizan la tasa de parpadeo ocular espontáneo, como una medida indirecta de la señalización dopaminérgica, mostró mayores índices de parpadeo en primavera/verano que en otoño/invierno, ambos en participantes sanos y pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, la evidencia inicial de las tasas de parpadeo como un biomarcador de la actividad cerebral dopaminérgica no es constante.

> Serotonina

En el cerebro humano post mortem, los niveles de 5-HT en el hipotálamo fueron más bajos en invierno. Asimismo, un estudio que midió las muestras de sangre de 101 hombres sanos halló el nivel más bajo de turnover de 5-HT en invierno, que aumentó con la exposición prolongada a la luz brillante. La PET mostró que la mayor disponibilidad del receptor 5-HT_1A, se asoció con fotoperíodos más largos e intensidad de la luz total. Las mediciones se hicieron con C¹¹-WAY-100635 en las regiones de proyección de 5-HT, en las cortezas frontal, temporal, insular, cingulada, amígdala e hipocampo, donde los receptores 5-HT_1A son mayormente postsinápticos.

Por el contrario, la mayor disponibilidad del transportador de serotonina (TrS), responsable de la recaptación de 5-HT en las neuronas presinápticas, medido con C¹¹-DASB en la corteza prefrontal, cuerpo estriado, tálamo y mesencéfalo, se asoció con fotoperíodos más cortos y, en participantes sanos, alcanzó su punto máximo en otoño/invierno. Sin embargo, esta observación no se confirmó en el estudio SPECT con diseño intrasujeto, utilizando I¹²³-ADAM. Las variantes en la señalización 5-HT_1A y el TrS podrían evidenciar los cambios de humor estacionales, así como los antidepresivos ejercen sus efectos terapéuticos, en parte, bloqueando al TrS y aumentando la señalización 5-HT_1A postsináptica.

En pacientes con trastornos afectivos estacionales (TAE), la disponibilidad del TrS en el cerebro (incluidas las cortezas cingulada anterior y prefrontal) fue regulada hacia arriba en invierno. Este aumento fue mayor en pacientes con TAE que en los controles sanos y se propuso que el desarrollo de los síntomas de depresión en invierno en pacientes con TAE podría reflejar la falta de regulación negativa del TrS.

Se pensaba que los individuos con trastornos afectivos estacionales (TAE) resistentes a la regulación negativa en el invierno, tenían el beneficio de mantener estable el nivel sináptico de 5-HT. Las regiones corticales en individuos resilientes al TAE que mostraron ajustes estacionales de los niveles del TrS incluyeron la parte posterior medial derecha e inferior izquierda de las cortezas temporal y occipital y, el giro angular.

Un estudio con PET reciente examinó la monoaminooxidasa A (MAO-A), una enzima que degrada los neurotransmisores amina, incluidos los dopaminérgicos, 5-HT en controles sanos y pacientes con TAE, con medidas repetidas en otoño/invierno y primavera/verano. Aunque los pacientes con TAE no difieren de los controles sanos en la MAO-A cerebral, muestran una dinámica estacional, con reducción de MAO-A. En los controles sanos, la MAO-A disminuyó de otoño/invierno a primavera/verano, lo que no se observó en pacientes con TAE. Se destaca que la terapia con luz brillante durante 3 semanas redujo significativamente los niveles de MAO-A en el cerebro de los pacientes con TAE, lo que sugiere un papel importante de la luz en la regulación de la MAO-A.

En resumen, hay un fuerte apoyo a las variaciones estacionales de 5-HT y la señalización dopaminérgica subcortical en el cerebro de controles sanos y de individuos con trastornos afectivos estacionales (TAE). Sin embargo, los hallazgos son difíciles de interpretar considerando que diversos estudios han evaluado diferentes medidas (directas vs. indirectas), objetivos (metabolitos, síntesis, receptor, transportador) y regiones (líquido cefalorraquídeo, cortical, subcortical).

Por otra parte, 5-HT y dopaminérgicos no son sistemas independientes y tienen fuertes interacciones entre sí.

Por ej., estudios en animales muestran que la activación del receptor 5HT1A estimula la liberación de dopaminérgicos en la corteza prefrontal mientras inhibe la liberación de dopaminérgicos en el cuerpo estriado. Según estudios en seres humanos, el TrS cortical y el transportador de dopaminérgicos del estriado aparentemente muestran patrones estacionales opuestos, los que a su vez los TAE están asociados con síntomas de depresión. De este modo, es probable que la proporción y el equilibrio entre dopaminérgicos y 5-HT sea relevante para la presentación y gravedad de los síntomas psiquiátricos.

Por otra parte, hay evidencia de efectos estacionales atenuados. La regulación del sistema de neurotransmisores, por ej., TrS y MAO-A en pacientes con TAE. Se ha asumido que la desregulación de los sistemas 5-HT y dopaminérgico subyace en varios trastornos psiquiátricos. Sin embargo, las variaciones estacionales de 5-HT y dopaminérgicos todavía necesitan ser examinados en trastornos psiquiátricos diferentes de los trastornos del estado de ánimo. Más allá de 5-HT y dopaminérgicos, la evidencia acumulada ha respaldado fluctuación estacional en otros sistemas de neurotransmisores.

Un estudio reciente informó una relación en forma de U entre la duración del día y la disponibilidad del receptor opioide mu en seres humanos. Estudios con  animales han revelado otras correlaciones positivas y negativas de la duración del día con norepinefrinay acetilcolina , respectivamente, que no han sido examinadas en seres humanos.

En contraste con los extensos estudios bioquímicos sobre la estacionalidad, son muy pocos los que han investigado los efectos estacionales en la actividad cerebral, lo que está estrechamente modulados por neurotransmisores. Un estudio transversal de Bélgica demostró variaciones estacionales de las respuestas cerebrales cognitivas en 28 jóvenes participantes sanos, después de vivir sin señales estacionales durante 4,5 días, sugiriendo que podría haber una "memoria fótica" para el fotoperíodo al que los participantes estuvieron expuestos antes del estudio.

Los autores reportaron diferentes patrones estacionales para varios componentes cognitivos mientras que los procesos atencionales básicos estuvieron asociados con la duración del día, mayor nivel de respuestas ejecutivas de cerebro covariadas con las variaciones de la duración del día, cada día. En los adultos jóvenes de EE. UU., la amplitud del potencial cerebral relacionado con eventos P300ꟷque refleja los procesos involucrados en la cognición de altos niveles, como la evaluación y la toma de decisionesꟷfue mayor cuando las pruebas se hicieron durante primavera/verano comparadas con las hechas en otoño/invierno.

A pesar de que los pacientes con trastornos psiquiátricos muestran menor rendimiento en varios dominios cognitivos comparados con los controles sanos, todavía sigue siendo poco claro si los déficits cognitivos varían a lo largo de las estaciones. Por otra parte, todavía faltan estudios de neuroimágenes de las activaciones cerebrales asociadas con las fluctuaciones estacionales en el control afectivo y la función de recompensa.

Otra área de investigación prometedora es la de las variaciones estacionales utilizando la resonancia magnética funcional en reposo, la cual se ve menos afectada por factores específicos del estudio y permite comparaciones entre los estudios. En particular, la conectividad funcional en reposo está altamente correlacionada con los patrones de activación cerebral durante la realización de tareas.

En un estudio alemán reciente, con 14 voluntarios masculinos sanos, la varianza de la señal de la resonancia magnética funcional en reposo cae endógenamente (es decir, no evocada por señales externas) a veces coincidiendo con el amanecer y el anochecer en regiones sensoriales que incluyen las cortezas visuales bilateral, la corteza somatosensitiva y auditiva.

La red sensitivomotora tiene estrechas conexiones recurrentes consistentes con el procesamiento localizado de estímulos externos. Por lo tanto, la red sensitivomotora podría ser el núcleo de una red cortical que recibe información del reloj intracraneal y transmite información acerca de la duración del día al resto del cerebro. Ya hubo algunas observaciones sobre las asociaciones de la red cerebral dinámica, con diferentes estados afectivos.

En el trastorno bipolar, se ha sugerido que el cambio de las fases maníaca y depresiva están relaciondas con el equilibrio entre la red en modo predeterminado y la red sensitivomotora.

La actividad cerebral intrínseca se desplazó hacia la red en modo predeterminado durante la fase depresiva, caracterizada por pensamientos internos y rumiaciones, y hacia la red sensitivomotora durante la fase maníaca, caracterizada por un enfoque excesivo en los estímulos del medio ambiente externo y la sobreexcitación psicomotora.

La evidencia longitudinal apoya aún más la participación interoceptiva-sensorimotora durante la fase de hipomanía y de la red de modo predeterminado durante la fase de depresión del trastorno bipolar. Sin embargo, en estos estudios no se consideraron los efectos estacionales, y los patrones estacionales no fueron evaluaron en pacientes con trastornos bipolares. Aún debe confirmarse si los pacientes con patrones de enfermedad estacional mostraron una dinámica de red comparable a la de los pacientes con patrones no estacionales.

Estudios de estructura cerebral que estudiaron los efectos estacionales  centrados en las regiones subcorticales relevantes para la regulación emocional, utilizando grandes grupos de datos. Estudios transversales realizados en adultos sanos del Reino Unido y EE. UU. documentaron asociaciones positivas de la duración del día con los volúmenes en las regiones subcorticales, incluido el hipocampo, la amígdala y el tronco encefálico, que son regiones que muestran variaciones estacionales en la señalización de 5-HT.

De acuerdo con la evidencia de estudios preclínicos, las regiones corticales también pueden mostrar cambios estacionales volumétricos, lo que requiere más investigación en estudios clínicos prospectivos, con medidas repetidas. Hasta el momento, los auotres no han hallado ningún estudio que examine los efectos estacionales en la conectividad estructural o funcional en el cerebro humano.

En conjunto, existen múltiples lagunas en la investigación, incluidas estudios con neuroimágenes sobre las variaciones estacionales en la función y estructura del cerebro en pacientes con trastornos psiquiátricos. Para ello, se necesitan diseños longitudinales con muestras de suficiente tamaño y alta resolución temporal para examinar el fotoperíodo y las tasas de cambio del fotoperíodo, con comparación de pacientes con controles sanos.