Actualización clínica en niños y adolescentes | 10 ABR 23

Linfoma de Burkitt

El linfoma de Burkitt es un linfoma de células B muy agresivo y el cáncer humano de proliferación más rápida.
Autor/a: Mark Roschewski, Louis M. Staudt, Wyndham H. Wilson N Engl J Med 2022;387:1111-22.
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencia bibliográfica
Texto principal
Introducción

El linfoma de Burkitt es común en niños y adolescentes, pero representa sólo del 1 al 2% de los linfomas no Hodgkin en adultos.1 Las personas con linfoma de Burkitt suelen tener una presentación clínica dramática, lo que amerita una evaluación inmediata, dada la característica rapidez de crecimiento del linfoma y la diseminación a sitios anatómicos extraganglionares, incluidos los órganos intraabdominales y el sistema nervioso central (SNC).

Se requiere un alto índice de sospecha clínica para el diagnóstico rápido y el inicio temprano del tratamiento. Los estudios del linfoma de Burkitt han llevado a descubrimientos fundamentales sobre el papel viral en el desarrollo de tumores y la translocación distintiva del oncogén MYC. Estudios genómicos han demostrado la presencia de mutaciones en p53 y a lo largo de la vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) que contribuyen a la oncogénesis.2,3

Más del 90% de los niños y adolescentes se curan con dosis muy intensivas de quimioterapia, mientras que los adultos son más susceptibles a los efectos tóxicos del tratamiento; ensayos prospectivos han demostrado que solo del 75 al 85% de los adultos tienen una remisión a largo plazo. Los estudios sugieren que puede lograrse un beneficio clínico de la quimioterapia a dosis altas con la administración de infusiones de quimioterapia de baja intensidad; las concentraciones máximas más bajas del fármaco reducen significativamente los efectos tóxicos del tratamiento.4,5

Aunque la terapia de primera línea es altamente efectiva, casi todos los casos de enfermedad recurrente o refractaria son fatales. Estudios retrospectivos basados en  población sobre el linfoma de Burkitt han demostrado que la incidencia de fracaso del tratamiento entre los adultos puede llegar al 35%.6 Se necesitan terapias más nuevas y seguras.

Historia del linfoma de Burkitt

El linfoma de Burkitt debe su nombre al cirujano irlandés Denis P. Burkitt, quien en 1958 describió 38 niños ugandeses con tumores faciales de rápido crecimiento que eran uniformemente fatales.7 Postuló que estos tumores eran sarcomas de células redondas y notó la combinación única de compromiso mandibular y orbitario y una predilección por la diseminación extraganglionar a glándulas suprarrenales, riñones, hígado, tiroides, páncreas, estómago y ovarios. Más tarde se observó que el aspecto histológico era idéntico al de los linfomas, caracterizado por masas abdominales, confirmando su origen linfoide.8

Una observación clínica clave fue que los casos se limitaban a áreas geográficas definidas en África ecuatorial, implicando fuertemente una asociación ambiental con una causa infecciosa.9 En este contexto, los virólogos Michael A. Epstein y Yvonne M. Barr cultivaron con éxito células tumorales de un paciente con linfoma de Burkitt y observaron la presencia de partículas intracelulares en la microscopía electrónica que tenían los rasgos morfológicos característicos de un virus.10

El virus de Epstein-Barr (EBV) epónimo se convirtió así en el primer virus implicado como factor en la causa de un cáncer humano.11 Se hallaron anomalías características que involucran bandas adicionales en el brazo largo del cromosoma 14 en el linfoma de Burkitt, con la correspondiente pérdida de material en el brazo largo del cromosoma 8.12 Esta observación condujo al descubrimiento de translocaciones recíprocas que yuxtaponen el oncogén MYC en el cromosoma 8 y el loci de inmunoglobulina en los cromosomas 2, 14 o 22,  resultando en una expresión desregulada de MYC y en proliferación tumoral descontrolada.13

La distribución geográfica del linfoma de Burkitt también se correlacionó con regiones que son holoendémicas para malaria por Plasmodium falciparum y áreas con programas exitosos de erradicación del paludismo no reportaron este tumor.14

Actualmente se reconoce que la expresión desregulada de la citidina desaminasa inducida por activación dentro de las células B del centro germinal conduce a translocaciones cromosómicas MYC.

Las infecciones por Plasmodium en modelos de ratón causan reacciones prolongadas del centro germinal y rupturas cromosómicas intensificadas causadas por la citidina desaminasa inducida por activación; las rupturas cromosómicas explican potencialmente el riesgo elevado de linfoma de Burkitt en regiones con paludismo endémico.15

Variantes epidemiológicas

Actualmente se reconocen tres variantes del linfoma de Burkitt: endémica, esporádica y asociada a inmunodeficiencia.

Las tres variantes comparten características morfológicas e inmunofenotípicas pero tienen diferentes características epidemiológicas y clínicas (Tabla 1).16

La variante endémica ocurre en áreas geográficas donde la malaria es holoendémica, y el linfoma de Burkitt es el cáncer pediátrico más común en estas regiones. Históricamente, el linfoma de Burkitt endémico afectaba la mandíbula, la órbita, o ambas, pero estudios contemporáneos muestran que la afectación abdominal es ahora más común.17

Se postula que la participación de la mandíbula está relacionada con una mala dentición, lo que permite que el EBV ingrese en las células medulares de la mandíbula. La médula ósea puede estar involucrada, pero la leucemia franca es poco común.

La afectación del SNC ocurre en menos del 10% de los casos, típicamente manifestándose como parálisis de nervios craneales o compresión de la médula espinal. El linfoma de Burkitt endémico casi siempre se asocia con infección por EBV y títulos elevados de anticuerpos anti-EBV se asocian con un mayor riesgo.18

La mediana de edad de presentación entre las personas con linfoma de Burkitt esporádico es de 10 años, con picos de incidencia adicionales a los 40 años y 75 años de edad.19 Los pacientes mayores de 60 años representan sólo el 20% de los casos, pero la incidencia en esta población está aumentando.19 Los hombres se ven afectados de 3 a 4 veces más que las mujeres, sin ninguna predisposición racial o étnica.

El linfoma de Burkitt esporádico puede afectar prácticamente a cualquier órgano pero a menudo se manifiesta como una masa abdominal de rápido crecimiento, con afectación de la región ileocecal que simula una apendicitis aguda u obstrucción intestinal.

El compromiso de ambas mamas es poco común y puede imitar la inflamación del cáncer de mama. La afectación del SNC se produce en hasta en un 20% de los casos, y la médula ósea está involucrada en 30 a 35% de los casos. El EBV se asocia con 20 a 30% de los casos de linfoma de Burkitt esporádico, con mayor frecuencia en pacientes mayores  de 50 años de edad.

La mediana de edad de los pacientes con linfoma de Burkitt asociado a inmunodeficiencia es de 40 a 45 años, y los casos se distribuyen equitativamente entre los sexos. Esta variante más comúnmente surge en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y fue el primer linfoma descripto asociado al mismo.20

El linfoma de Burkitt representa casi el 40% de los linfomas que surgen en pacientes infectados por el VIH y, en particular, ocurre en aquellos con recuentos de CD4 relativamente normales.21

La manifestación clínica del linfoma de Burkitt asociado al VIH a menudo involucra el tracto gastrointestinal y la médula ósea. La afectación del SNC ocurre en 20 a 30% de los casos de linfoma de Burkitt asociado a inmunodeficiencia, y el EBV se detecta en 25 a 40% de los casos.

Características patológicas

Las características patológicas del linfoma de Burkitt son similares en todas las variantes, y el diagnóstico se basa en características morfológicas, inmunofenotípicas, y moleculares que surgen en un contexto clínico característico. Es fundamental distinguir el linfoma de Burkitt del linfoma de células B grandes difuso y otros linfomas de células B de alto grado que pueden portar una translocación de MYC.22,23 Las muestras de biopsia tumoral se caracterizan por células B monomórficas de tamaño mediano con núcleos redondos, nucléolos prominentes y numerosas figuras mitóticas.

El citoplasma es profundamente basófilo y a menudo contiene vacuolas lipídicas. La tasa de proliferación es casi del 100%, y la muestra puede tener un patrón de "cielo estrellado" con numerosos macrófagos benignos que han ingerido desechos apoptóticos.

Las células tumorales muestran el inmunofenotipo de una célula B madura del centro germinal; típicamente expresan una fuerte IgM de membrana con restricción de cadena liviana; son positivas para CD19, CD20, CD79A, PAX5, CD10 y BCL6; y son por lo general negativas para CD5, BCL2 y TdT. La fuerte expresión de BCL2 es poco común, y el nivel de expresión se puede utilizar para distinguir el linfoma de Burkitt de otros linfomas de células B de alto grado.

El sello molecular del linfoma de Burkitt es la translocación t(8;14) de MYC del cromosoma 8 a la región de la cadena pesada de inmunoglobulina del cromosoma 14 en el 70 a 80% de los casos; la translocación t(2;8) del cromosoma 8 al locus kappa de inmunoglobulina del cromosoma 2 en el 15% de los casos; o la translocación t(8;22) del cromosoma 8 al locus lambda de inmunoglobulina del cromosoma 22 en el 5% de los casos.16

Las translocaciones de MYC son casi universales en todas las variantes de linfoma de Burkitt, pero también se observan en otros linfomas de células B de alto grado. Además, estas translocaciones no siempre pueden ser detectadas con fluorescencia estándar en hibridación in situ, y se han descripto inserciones crípticas de MYC en la cadena pesada de inmunoglobulina.24 No ocurren translocaciones BCL2 en el linfoma de Burkitt.

Una entidad provisional conocida como linfoma tipo Burkitt con aberraciones 11q se ha introducido en el sistema de clasificación de los cánceres linfoides.16 Estos casos no portan una translocación MYC y tienen ganancias proximales o pérdidas teloméricas del cromosoma 11q. Estudios adicionales han demostrado que esta entidad tiene un panorama mutacional que, a diferencia de las mutaciones en el linfoma de Burkitt, se parece al linfoma de células B grandes difuso de origen centro-germinal.25,26

Características biológicas moleculares

La translocación distintiva que coloca a MYC bajo el control de un potenciador del gen de la inmunoglobulina está presente en más del 90% de los casos de linfoma de Burkitt, y se origina por recombinación de cambio de clase de inmunoglobulina mediada por citidina desaminasa inducida por activación o hipermutación somática.27 Sin embargo, la desregulación de MYC sola generalmente no es suficiente para la linfomagénesis, siendo frecuentes las alteraciones genéticas cooperantes.2,27

Los primeros estudios genéticos mostraron que las mutaciones de TP53 en el linfoma de Burkitt inactivan al supresor de tumores p53, y estas lesiones pueden enriquecerse en los casos refractarios a la quimioterapia.28,29 La pérdida de p53 promueve la transformación inducida por MYC al bloquear la apoptosis que se produce cuando la oncoproteína MYC se expresa en las células B primarias.30 Además de las lesiones en TP53, los linfomas de Burkitt inactivan los supresores de tumores ARF (codificado en el locus CDKN2A) y USP7, lo que aumenta la degradación de p53 mediada por MDM2.31,32 El supresor de tumores DDX3X también se muta o elimina con frecuencia en el linfoma de Burkitt, lo que promueve la transformación inicial de MYC mediante la reducción del estrés proteotóxico inducido por MYC al inicio de la enfermedad.2,3,33

Posteriormente, las células malignas aumentan la expresión del parálogo DDX3Y codificado en el cromosoma Y, restaurando la síntesis completa de proteínas, lo que puede explicar en parte la mayor prevalencia del linfoma de Burkitt entre los hombres.33 Otro regulador de MYC que está inactivo en el linfoma de Burkitt es SIN3A, que desacetila al MYC y disminuye su actividad como activador transcripcional.34

Un papel fundamental para la activación de la señalización de PI3K dependiente del receptor de células B (BCR) ha surgido a partir de estudios de secuenciación de alto rendimiento en el linfoma de Burkitt.2,35-38

Mutaciones dirigidas al factor de transcripción TCF3 o a su regulador negativo ID3 ocurren en hasta el 70% de los casos e interrumpen la unión de ID3 a TCF3, liberando así TCF3 para transactivar los genes codificantes de las cadenas pesada y liviana de inmunoglobulina, así como las subunidades de señalización de BCR CD79A y CD79B.39 Además, TCF3 directamente reprime a PTPN6, que codifica a SHP-1, un regulador negativo de la señalización de BCR.2 Por lo tanto, las mutaciones en TCF3 e ID3 fomentan la actividad constitutiva del BCR, que es fundamental para mantener la viabilidad de las células malignas.2

La señalización de BCR activa a PI3K y a la señalización del objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), que se ve aumentada por mutaciones dirigidas a PTEN y FOXO1 y por la amplificación del locus MIR17HG que codifica microARN que bloquean la expresión de PTEN.2,40,41

Mutaciones recurrentes adicionales en el linfoma de Burkitt activan la ciclina D3 (CCND3) o inactivan a p16 (CDKN2A), promoviendo así la exuberante proliferación característica de este linfoma.2 La inactivación del receptor P2RY8 acoplado a la proteína G y su mediador de señalización descendente Gα13 (GNA13) altera la movilidad y la diseminación de las células del linfoma de Burkitt.42

Finalmente, la inactivación genética de varios reguladores de cromatina altera el paisaje epigenético y el potencial de diferenciación del linfoma de Burkitt.2,3,27-29,35-37 FBXO11 se incluye en esta categoría, ya que es una ubiquitina ligasa E3 de BCL6 y se dirige a BCL6 para la degradación proteosomal.43 La inactivación de FBXO11 en el linfoma de Burkitt aumenta el BCL6,44 bloqueando la célula maligna en el estado de células B del centro germinal altamente proliferativo y evitando la diferenciación plasmocítica terminal.45

Dos cuestiones fundamentales son si el linfoma de Burkitt se puede subdividir en distintos tipos moleculares y si las variantes clínicas, la edad, el estado de EBV o las vulnerabilidades terapéuticas están relacionados con subtipos clasificados biológicamente. Los estudios de expresión génica han confirmado que el linfoma de Burkitt tiene un perfil molecular característico que lo distingue de otros subtipos de linfoma derivados del centro germinal, pero las diferencias transcripcionales a través de las variantes clínicas son modestas.22,23,46

Los estudios han demostrado que el estado de EBV es una mejor forma de separar al linfoma de Burkitt en subgrupos biológicos que el origen geográfico (locales endémicos vs. no endémicos).3,47

El linfoma de Burkitt asociado a EBV se caracteriza por una expresión sustancialmente elevada de citidina desaminasa inducida por activación, un mutador, y en consecuencia tiene una mucho mayor carga mutacional que las otras variantes de linfoma de Burkitt. No obstante, en comparación con el linfoma de Burkitt EBV positivo, los tumores EBV negativos activan con más frecuencia la ciclina D3 e inactivan p53, ya sea directamente mutando TP53 o indirectamente al inactivar a ARF o USP7.3 Juntos, estos hallazgos muestran que la infección por VEB ejerce una poderosa influencia en el genoma del linfoma de Burkitt, lo que podría influir en la respuesta terapéutica.

Estadificación y estratificación del riesgo

La manifestación clínica del linfoma de Burkitt es a menudo dramática, y una marcada elevación en los niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) puede indicar lisis tumoral espontánea.

El estudio de diagnóstico y estadificación se determina en base a la edad del paciente y a la disponibilidad de recursos sanitarios.

Es necesaria una aguja central de gran calibre o una biopsia quirúrgica para distinguir el linfoma de Burkitt de otros linfomas agresivos; la aspiración con aguja fina no es un procedimiento diagnóstico adecuado. La reducción quirúrgica es innecesaria y la resección del tumor debe evitarse, ya que la recuperación de la cirugía puede retrasar el inicio de la terapia sistémica, que se necesita con urgencia en este tumor de rápido crecimiento.

Los procedimientos de estadificación incluyen biopsia y aspiración de la médula ósea, así como punción lumbar para el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR), cuyos resultados influyen en el tratamiento. La citometría de flujo debe realizarse en LCR recién recolectado para identificar enfermedad de bajo volumen que requiere una terapia más agresiva dirigida al SNC.48

Las pruebas de laboratorio incluyen hemograma completo, paneles metabólicos integrales, medición de LDH y niveles de ácido úrico, y detección de infección por VIH, hepatitis B y C, y en casos seleccionados, paludismo. Los estudios de imagen incluyen una tomografía computarizada (TC) corporal total; la tomografía por emisión de positrones detecta más fácilmente la enfermedad extraganglionar.

Las exploraciones por imágenes ecográficas o resonancia magnética (IRM) se pueden sustituir por TC en niños para evitar la radiación. La RM de cerebro, médula espinal, o ambos está indicada en pacientes con síntomas neurológicos. Los efectos de la evaluación y el tratamiento sobre la fertilidad deben discutirse con los pacientes según sea apropiado.

En niños y adolescentes, el sistema de estadificación de St. Jude ha sido reemplazado en gran parte por el Sistema de Estadificación Internacional del Linfoma No Hodgkin Pediátrico (Tabla 2).49 La estratificación del riesgo en niños y adolescentes incorpora la extensión de la carga tumoral, junto con el nivel basal de LDH y el estado con respecto a la participación del SNC

(Tabla 3).

El sistema de estadificación de Ann Arbor se usa a menudo para la estratificación del riesgo en adultos, aunque es poco adecuado para la tarea.50 Factores relacionados con el paciente como edad, condiciones coexistentes y estado de rendimiento, deben sopesarse junto con los factores de enfermedad: carga tumoral, nivel de LDH y estado con respecto al compromiso de la médula ósea y el SNC.

El análisis de datos de una gran serie retrospectiva identificó cuatro factores asociados de forma independiente con resultados clínicos en adultos tratados con regímenes estándar: una edad de 40 años o más, un estado funcional de 2 o mayor, un nivel de LDH 3 veces superior al límite del rango normal y afectación del SNC.51 El Índice Internacional de Pronóstico del Linfoma de Burkitt, que se basa en estos cuatro factores de riesgo, mostró que los pacientes sin ninguno de los factores (18%) tuvieron una tasa de sobrevida global a 3 años de 96 a 98%, mientras que los pacientes con dos o más factores (46%) tuvieron una tasa de sobrevida general a 3 años de solo 58 a 64% (Tabla 4).51

La edad avanzada se ha asociado con malos resultados clínicos de la terapia intensiva a altas dosis, pero no está claro si los malos resultados se deben a enfermedades biológicamente de mayor riesgo, a efectos adversos asociados con el tratamiento, o a ambos. En efecto, el estudio de un régimen pediátrico intensivo a altas dosis utilizado en adultos mostró que la edad ≥ 33 años se asoció con menor sobrevida general.52

Un reciente estudio clínico prospectivo mostró que un enfoque adaptado al riesgo con dosis ajustadas de etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, y doxorrubicina más rituximab (DA-EPOCH-R) fue seguro y el resultado no se asoció con la edad.5 De manera similar, la infección por VIH se ha asociado históricamente con malos resultados, pero con la mejora de la terapia antirretroviral, los avances en la atención de apoyo y el uso de regímenes de menor intensidad, la infección por el VIH ya no es pronóstica.4,5,53

La afectación del SNC ocurre en 15 a 20% de los pacientes y sigue siendo un problema clínico grave, particularmente en adultos.54 Los resultados en niños y adolescentes con afectación del SNC han mejorado con la intensificación de la quimioinmunoterapia sistémica e intratecal, pero este enfoque no siempre es factible en adultos por los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento.55

El compromiso del SNC a menudo se asocia con un estado de bajo rendimiento, y la intensificación de la quimioterapia aumenta el riesgo de muerte prematura por toxicidad. Además, incluso con regímenes que incorporan la terapia intensiva dirigida al SNC, los resultados son pobres para los pacientes que tienen afectación basal del SNC, con una tasa de recaída en el SNC del 5 al 10%.54,56

Manejo clínico

Los signos clínicos sugestivos de linfoma de Burkitt deben considerarse una emergencia médica, y los cuidados intensivos de apoyo diseñados para prevenir la sepsis, la perforación intestinal y el síndrome de lisis tumoral deben iniciarse inmediatamente.

 

Comentarios

Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.

AAIP RNBD
Términos y condiciones de uso | Política de privacidad | Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2024