El dismetabolismo posprandial contribuye al desarrollo y progresión de la enfermedad cardiovascular y renal en la diabetes tipo 2. Cada uno de estos mecanismos patogénicos puede modificarse mediante el tratamiento con GLP-1RA.

Introducción

Hace noventa años, LaBarre describió por primera vez las "incrétinas" contenidas en extractos de la mucosa duodenal que reducían los niveles de glucosa en perros, supuestamente al aumentar la secreción de insulina, lo que llevó a su nombre (de la secreción intestinal de insulina).

Las incretinas fueron concebidas como equivalentes endócrinos de la secretina, una hormona liberada por el intestino identificada 30 años antes, con acciones posprandiales para regular la secreción de líquido pancreático y la acomodación gástrica. La mayor liberación de insulina (incretina) en respuesta a un desafío de glucosa oral en comparación con la misma carga de glucosa administrada por vía intravenosa más tarde se conoció como el "efecto incretina", y el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) se identificó posteriormente como su mediador insulinotrópico clave.

En 1993 se demostró que una infusión de GLP-1 podía reducir los niveles de glucosa plasmática en personas con diabetes tipo 2 (DT2). Y más recientemente, se han desarrollado análogos de GLP-1 (basados en exendina) y versiones de acción prolongada de GLP-1 humano para uso clínico en T2D y obesidad.

Los AR-GLP-1 ahora se usan ampliamente como agentes reductores de glucosa en personas con DT2, donde la adición de un AR-GLP-1 al tratamiento estándar reduce constantemente la HbA1c en aproximadamente un 1 %.5 En ensayos clínicos comparativos, los AR-GLP-1 logran una reducción similar o mejor de la HbA1c, la glucosa en ayunas y el control de la glucosa posprandial que con la insulina basal titulada o la terapia de bolo basal.

Además, los AR-GLP-1 tienen una carga de manejo más baja que la insulina, asociada con un riesgo reducido de hipoglucemia, falta de aumento de peso y menor requerimiento de autocontrol de glucosa o consistencia en la ingesta de carbohidratos en la dieta. Por estas razones, y los beneficios para los órganos diana, los AR-GLP-1 ahora se recomiendan como el agente inyectable preferido para el tratamiento de la DT2 antes que la insulina en la mayoría de los casos.

Más recientemente, los AR-GLP-1 también han demostrado ser altamente efectivos para inducir la pérdida de peso, principalmente a través de un mejor control del apetito y saciedad y la consiguiente reducción del consumo de energía. Si bien se observó una pérdida de peso moderada en ensayos realizados en personas con DT2, estudios recientes que utilizaron altas dosis de GLP-1RA en personas con obesidad ahora han demostrado cambios altamente significativos en el peso corporal como resultado primario. Por ejemplo, un estudio reciente mostró que casi el 40 % de los participantes tratados con semaglutida una vez por semana perdieron más del 20 % de su peso corporal.

 Sin embargo, las acciones clínicas de los AR-GLP-1 parecen ser mucho más amplias que la reducción de la glucosa o la inducción de la pérdida de peso. En particular, grandes ensayos recientes en personas con DT2 han demostrado beneficios inesperados en diferentes resultados cardiovasculares y renales, además de sus acciones obvias para mejorar el control de la glucosa y reducir el peso corporal. En esta perspectiva, proponemos que las acciones únicas de GLP-1RA sobre el dismetabolismo posprandial asociado con T2D (Figura 1) puede conferir en parte estos beneficios aditivos.

Conclusiones

Los AR-GLP-1 mejoran los resultados de MACE en personas con DT2 con ECV establecida o alto riesgo cardiovascular y ahora se recomiendan ampliamente como un complemento de la atención estándar en este entorno.

En pacientes con DT2 y ERC, también se recomiendan los AR-GLP-1, en parte debido al alto riesgo cardiovascular asociado con la ERC y al mayor beneficio absoluto del tratamiento con AR-GLP-1, así como a la evidencia emergente de acciones renoprotectoras que actualmente se están investigando. Probado en grandes estudios específicos de resultados renales. En cada caso, los beneficios de los GLP-1RA parecen conferirse en gran medida a un control de la glucosa sustancialmente mejor y una pérdida de peso significativa, que se reconocen como pilares clave para el manejo multifactorial de la DT2.

Además, aquellos agentes que logran una mayor reducción de glucosa y pérdida de peso también parecen tener mayores beneficios cardiovasculares y renales. Pero al mismo tiempo, en la medida en que estas acciones reflejen la potencia del agente, los AR-GLP-1 que son más efectivos para reducir la glucosa o promover la pérdida de peso lógicamente también pueden ser más efectivos para mejorar los resultados cardiovasculares o renales debido al mecanismo de acción compartido (p. ej., activación del GLP-1R).

Sin embargo, ni la reducción de HbA1c ni la pérdida de peso parecen explicar por completo los beneficios para los órganos diana observados. Especulamos que los instrumentos contundentes utilizados para medir el control de la diabetes (p. ej., HbA1c, lípidos en ayunas, peso corporal, presión arterial en el consultorio, etc.) no logran capturar de manera integral la actividad completa de la terapia con GLP-1RA. En particular, planteamos la hipótesis de que las acciones (no medidas) de los AR-GLP-1 para modular el dismetabolismo posprandial en la DT2 (Figura 1) pueden contribuir a los aparentes beneficios aditivos de los AR-GLP-1 sobre las terapias de atención estándar observadas. Al atenuar los picos posprandiales desregulados de glucosa y lípidos y los brotes resultantes de inflamación, estrés oxidativo, disfunción endotelial, trombogenicidad, endotoxemia y flujo sanguíneo y linfático regional alterado, el desarrollo y la progresión de la enfermedad cardiovascular y renal pueden ralentizarse aún más.

El estilo de vida moderno poco saludable significa que gran parte de nuestro día de vigilia ahora lo pasamos en un estado posprandial.

En ese período se digieren alimentos procesados ricos en grasas y/o carbohidratos y bajos en fibra. El costo de este estilo de vida es potencialmente nuestra salud, incluidas las tasas más altas de obesidad, T2D, ASCVD y CKD. El eslabón perdido en el manejo de estas condiciones es enfocarse en los efectos inmediatos de nuestras comidas. Esto no es una idea nueva. De hecho, la aterosclerosis se propuso como un fenómeno posprandial en 1979.

Los efectos del metabolismo posprandial probablemente respaldan los beneficios para la salud observados de la modificación de los macronutrientes en la dieta, más allá del control del peso. Además, las acciones de la fibra y los micronutrientes de la dieta, como los polifenoles, los antioxidantes e incluso el etanol, sobre el metabolismo posprandial también pueden explicar en parte algunos de sus beneficios cardiovasculares y/o renales. Por tanto, es plausible que, más allá de los efectos acumulativos sobre la HbA1c o el peso corporal, la modulación directa del estado posprandial por parte de los AR-GLP-1 también desempeñe un papel en los beneficios observados tras el tratamiento con estos agentes. Además, la señalización central activada por los AR-GLP-1 no solo modula el apetito y la ingesta de calorías, sino que también influye significativamente en la elección o preferencia de alimentos, para reducir la ingesta de alimentos ricos en grasas y energéticos.

Por ejemplo, la tirzepatida reduce la preferencia por comidas ricas en grasas y calorías de manera dependiente de GLP-1R. Al mismo tiempo, la exenatida aumentó las preferencias por los alimentos bajos en calorías medidos por la activación cerebral después de ver imágenes de diferentes alimentos. El tratamiento con AR-GLP-1 es capaz de reducir los antojos de alimentos y la ingesta de bocadillos entre comidas y también modula la ingesta hedónica de alimentos. La mejora en el entorno posprandial lograda indirectamente por la preferencia y selección de alimentos más saludables con menos densidad energética puede ser tan importante para el riesgo cardiovascular y renal como cualquier acción directa de los AR-GLP-1 sobre los mismos riesgos, con los que existe una sinergia evidente.

El desarrollo y la evolución de los AR-GLP-1 continúan revolucionando el manejo de la DT2, con agonistas más nuevos y potentes que reducen profundamente los niveles de glucosa y dan como resultado pérdidas sustanciales del exceso de grasa corporal que se identifican cada vez más. Las acciones pleiotrópicas de los GLP-1RA en la DT2, aunque significativas, probablemente palidecen en comparación con la capacidad de los agentes para poner la DT2 o la obesidad en “remisión”, y los efectos colaterales que esto tendrá para la salud cardiovascular y renal. No obstante, mejorar la comprensión de estas vías probablemente también conducirá a nuevas oportunidades para mejorar la actividad cardiovascular y renal, más allá del metabolismo, a través de un agonismo de receptor más potente, señalización sesgada y enfoques híbridos de múltiples receptores para regular mejor el estado posprandial. La destacada actividad clínica ya observada con tirzepatida, un agonista potente y sesgado tanto del GLP-1R a y GIP-R, es solo un anticipo de la revolución terapéutica que se avecina.