Las acciones posprandiales de los agonistas del receptor GLP-1

El dismetabolismo posprandial contribuye al desarrollo y progresión de la enfermedad cardiovascular y renal en la diabetes tipo 2. Cada uno de estos mecanismos patogénicos puede modificarse mediante el tratamiento con GLP-1RA.

Introducción

Hace noventa años, LaBarre describió por primera vez las "incrétinas" contenidas en extractos de la mucosa duodenal que reducían los niveles de glucosa en perros, supuestamente al aumentar la secreción de insulina, lo que llevó a su nombre (de la secreción intestinal de insulina).

Las incretinas fueron concebidas como equivalentes endócrinos de la secretina, una hormona liberada por el intestino identificada 30 años antes, con acciones posprandiales para regular la secreción de líquido pancreático y la acomodación gástrica. La mayor liberación de insulina (incretina) en respuesta a un desafío de glucosa oral en comparación con la misma carga de glucosa administrada por vía intravenosa más tarde se conoció como el "efecto incretina", y el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) se identificó posteriormente como su mediador insulinotrópico clave.

En 1993 se demostró que una infusión de GLP-1 podía reducir los niveles de glucosa plasmática en personas con diabetes tipo 2 (DT2). Y más recientemente, se han desarrollado análogos de GLP-1 (basados en exendina) y versiones de acción prolongada de GLP-1 humano para uso clínico en T2D y obesidad.

Los AR-GLP-1 ahora se usan ampliamente como agentes reductores de glucosa en personas con DT2, donde la adición de un AR-GLP-1 al tratamiento estándar reduce constantemente la HbA1c en aproximadamente un 1 %.5 En ensayos clínicos comparativos, los AR-GLP-1 logran una reducción similar o mejor de la HbA1c, la glucosa en ayunas y el control de la glucosa posprandial que con la insulina basal titulada o la terapia de bolo basal.

Además, los AR-GLP-1 tienen una carga de manejo más baja que la insulina, asociada con un riesgo reducido de hipoglucemia, falta de aumento de peso y menor requerimiento de autocontrol de glucosa o consistencia en la ingesta de carbohidratos en la dieta. Por estas razones, y los beneficios para los órganos diana, los AR-GLP-1 ahora se recomiendan como el agente inyectable preferido para el tratamiento de la DT2 antes que la insulina en la mayoría de los casos.

Más recientemente, los AR-GLP-1 también han demostrado ser altamente efectivos para inducir la pérdida de peso, principalmente a través de un mejor control del apetito y saciedad y la consiguiente reducción del consumo de energía. Si bien se observó una pérdida de peso moderada en ensayos realizados en personas con DT2, estudios recientes que utilizaron altas dosis de GLP-1RA en personas con obesidad ahora han demostrado cambios altamente significativos en el peso corporal como resultado primario. Por ejemplo, un estudio reciente mostró que casi el 40 % de los participantes tratados con semaglutida una vez por semana perdieron más del 20 % de su peso corporal.

 Sin embargo, las acciones clínicas de los AR-GLP-1 parecen ser mucho más amplias que la reducción de la glucosa o la inducción de la pérdida de peso. En particular, grandes ensayos recientes en personas con DT2 han demostrado beneficios inesperados en diferentes resultados cardiovasculares y renales, además de sus acciones obvias para mejorar el control de la glucosa y reducir el peso corporal. En esta perspectiva, proponemos que las acciones únicas de GLP-1RA sobre el dismetabolismo posprandial asociado con T2D (Figura 1) puede conferir en parte estos beneficios aditivos.

Conclusiones

Los AR-GLP-1 mejoran los resultados de MACE en personas con DT2 con ECV establecida o alto riesgo cardiovascular y ahora se recomiendan ampliamente como un complemento de la atención estándar en este entorno.