COVID prolongado (a veces denominado “secuelas post-agudas de COVID-19”) es una afección multisistémica que comprende síntomas a menudo graves que siguen a una infección por el síndrome agudo respiratorio severo del coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Esta entidad se asocia con todas las edades y gravedades de la enfermedad en fase aguda, con el mayor porcentaje de diagnósticos entre los 36 y 50 años.

La mayoría de los casos se encuentran en no hospitalizados con una enfermedad aguda leve, ya que esta población representa la mayoría de los casos generales de COVID-19.

Se han documentado cientos de hallazgos biomédicos con muchos pacientes experimentando docenas de síntomas en múltiples sistemas de órganos (Fig.1). COVID prolongado abarca múltiples resultados adversos, con condiciones comunes de aparición reciente que incluyen enfermedades cardiovasculares, trombóticas y cerebrovasculares, diabetes tipo 2, encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) y disautonomía, especialmente síndrome de taquicardia ortostática postural (STOP). Los síntomas pueden durar años y particularmente en los casos de encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) de nueva aparición y disautonomía, se espera que sea de por vida.

Se han sugerido varias hipótesis para su patogenia, incluidos los reservorios persistentes de SARS-CoV-2 en los tejidos; desregulación inmune con o sin reactivación de patógenos subyacentes, incluidos herpes virus como el virus de Epstein-Barr (EBV) y el herpes virus humano 6 (HHV-6); impactos del SARS-CoV-2 en la microbiota, incluido el viroma; autoinmunidad y cebado del sistema inmunológico a partir del mimetismo molecular; coagulación sanguínea microvascular con disfunción endotelial; y señalización disfuncional en el tronco encefálico y/o el nervio vago (Fig.2).

Los factores de riesgo incluyen potencialmente el sexo femenino, la diabetes tipo 2, la reactivación del EBV, la presencia de autoanticuerpos específicos, trastornos del tejido conectivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, urticaria crónica y rinitis alérgica, aunque un tercio de las personas con COVID prolongado no tienen condiciones preexistentes identificadas.

En esta revisión, se explora la base de conocimientos actual sobre COVID prolongado, así como los conceptos erróneos y las áreas en las que se necesita investigación adicional.

Figura 1. Síntomas prolongados de COVID y los impactos en numerosos órganos con diferentes patologías. Se muestran los impactos de la COVID prolongada en numerosos órganos con una amplia variedad de patologías. La presentación de patologías a menudo se superpone, lo que puede exacerbar los desafíos de gestión. MCAS, síndrome de activación de mastocitos; EM/SFC, encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica; POTS, síndrome de taquicardia postural ortostática.

Descubrimientos relevantes

Inmunología y virología

Los estudios que analizan la desregulación inmunitaria en personas con COVID prolongado que tenían COVID-19 agudo leve han encontrado alteraciones de las células T que persiste durante al menos 13 meses. Los estudios también han informado células inmunitarias innatas altamente activadas, falta de células T y B vírgenes y expresión elevada de interferones tipo I y tipo III (interferón-β (IFNβ) e IFNλ1), que persisten durante al menos 8 meses.

Múltiples estudios han encontrado niveles elevados de autoanticuerpos en pacientes con COVID prolongado, incluidos los autoanticuerpos contra ACE2 (el receptor para la entrada del SARS-CoV-2), β2-adrenoceptor, receptor muscarínico M2, angiotensina II AT1receptor y el receptor de angiotensina 1–7 MAS.

Se han encontrado virus reactivados, incluidos EBV y HHV-6, en pacientes con COVID prolongado (y han sido identificados en EM/SFC), que conducir a la fragmentación mitocondrial y afectan severamente el metabolismo energético.

Problemas vasculares y daños de órganos

Aunque COVID-19 se reconoció inicialmente como una enfermedad respiratoria, el SARS-CoV-2 tiene la capacidad de dañar muchos sistemas de órganos. El daño que se ha demostrado en diversos tejidos se ha atribuido predominantemente a la respuesta e inflamación inmunomediadas, más que a la infección directa de las células por el virus. La interrupción del sistema circulatorio incluye disfunción endotelial y efectos subsiguientes aguas abajo, y mayores riesgos de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y eventos hemorrágicos.

Los microcoágulos detectados tanto en COVID-19 agudo como en COVID prolongado contribuyen a la trombosis y son una diana diagnóstica y terapéutica atractiva. También se han encontrado cambios a largo plazo en el tamaño y la rigidez de las células sanguíneas en casos prolongados de COVID, con el potencial de afectar el suministro de oxígeno. Se encontró una reducción duradera en la densidad vascular, que afecta específicamente a los capilares pequeños, en pacientes con COVID prolongado en comparación con los controles, 18 meses después de la infección.

Sistemas neurológico y cognitivo

Los síntomas neurológicos y cognitivos son una característica importante del COVID prolongado, incluidos los síntomas sensoriomotores, la pérdida de memoria, el deterioro cognitivo, las parestesias, los mareos y los problemas de equilibrio, la sensibilidad a la luz y el ruido, la pérdida del olfato o el gusto y la disfunción autonómica, a menudo que impactan en las actividades de la vida diaria. Las manifestaciones audiovestibulares de COVID prolongado incluyen tinnitus, pérdida auditiva y vértigo.

El deterioro cognitivo es una característica que se manifiesta independientemente de las condiciones de salud mental como la ansiedad y la depresión. Ocurre a tasas similares en pacientes hospitalizados y no hospitalizados.

Los posibles mecanismos de estas neuropatologías incluyen neuroinflamación, daño a los vasos sanguíneos por coagulopatía y disfunción endotelial, y daño a las neuronas.

En los ojos, se han encontrado pérdida de fibras nerviosas pequeñas de la córnea y aumento de la densidad de células dendríticas en pacientes con COVID prolongado, así como respuestas pupilares a la luz significativamente alteradas y alteración de la microcirculación retiniana.

Informes recientes indican niveles bajos de cortisol en sangre en pacientes con COVID prolongado en comparación con individuos de control, con más de 1 año de duración de los síntomas. La producción baja de cortisol por parte de la glándula suprarrenal debería compensarse con un aumento en la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por parte de la glándula pituitaria, pero este no fue el caso, lo que respalda la disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Esto también puede reflejar un proceso neuroinflamatorio subyacente.

Figura 2. Mecanismos hipotéticos de la patogénesis prolongada de COVID. Hay varios mecanismos hipotéticos para la patogénesis prolongada de COVID, que incluyen la desregulación inmune, la interrupción de la microbiota, la autoinmunidad, la coagulación y anormalidad endotelial, y señalización neurológica disfuncional. VEB, virus de Epstein-Barr; HHV-6, herpesvirus humano 6; SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2.

Encefalitis miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC), disautonomía y condiciones relacionadas

EM/SFC es una enfermedad neuroinmune multisistémica que aparece a menudo después de una infección viral o bacteriana. Los criterios incluyen una "reducción o deterioro sustancial en la capacidad para participar en los niveles de actividades ocupacionales, educativas, sociales o personales anteriores a la enfermedad" durante al menos 6 meses, acompañado de una fatiga profunda que no se alivia con el descanso, junto con malestar posterior al esfuerzo, sueño no reparador y deterioro cognitivo o intolerancia ortostática (o ambas).

Muchos investigadores han comentado sobre la similitud entre EM/SFC y COVID prolongado. Se estima que alrededor de la mitad de las personas con COVID prolongado cumplen los criterios para EM/SFC.

Los hallazgos anormales consistentes en encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) incluyen función disminuida de células natural killers, agotamiento de células T y otras anomalías de células T, disfunción mitocondrial y anomalías vasculares y endoteliales, incluidos glóbulos rojos deformados y volumen sanguíneo reducido.

La disautonomía, particularmente STOP, es comúnmente comórbida con EM/SFC y también a menudo tiene un inicio viral. STOP está asociado con el receptor adrenérgico acoplado a proteína G y los autoanticuerpos del receptor de acetilcolina muscarínico, la deficiencia de la reserva de plaquetas, la neuropatía de fibras pequeñas y otras neuropatologías.

Sistema reproductivo

Las alteraciones menstruales tienen más probabilidades de ocurrir en mujeres y personas que menstrúan con COVID prolongado que en mujeres y personas que menstrúan sin antecedentes de COVID y que tuvieron COVID-19 pero no COVID prolongado.

Se han observado disminución de la reserva ovárica y trastorno endocrino reproductivo en personas con COVID-19. Las teorías iniciales sugieren que la infección por SARS-CoV-2 afecta la producción de hormonas ováricas y/o la respuesta del endometrio debido a la abundancia de receptores ACE2 en el tejido ovárico y endometrial.

La investigación sobre encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) muestra asociaciones entre EM/SFC y trastorno disfórico premenstrual, síndrome de ovario poliquístico, anomalías del ciclo menstrual, quistes ováricos, menopausia precoz y endometriosis. El embarazo, los cambios posparto, la perimenopausia y las fluctuaciones del ciclo menstrual afectan a la EM/SFC e influyen en los cambios metabólicos y del sistema inmunitario.

Se ha documentado la persistencia viral en el tejido del pene, al igual que un mayor riesgo de disfunción eréctil, probablemente como resultado de la disfunción endotelial. En un estudio, se informaron deficiencias en el conteo de espermatozoides, el volumen de semen, la motilidad, la morfología de los espermatozoides y la concentración de espermatozoides en individuos con COVID prolongado en comparación con los individuos de control.

Sistema respiratorio

La dificultad para respirar y la tos son los síntomas respiratorios más comunes y persistieron durante al menos 7 meses en el 40 % y el 20 % de los pacientes con COVID prolongado, respectivamente. Varios estudios de imágenes que incluyeron personas no hospitalizadas con COVID prolongado demostraron anomalías pulmonares.

Sistema gastrointestinal

Los síntomas gastrointestinales prolongados de COVID incluyen náuseas, dolor abdominal, pérdida de apetito, acidez estomacal y estreñimiento. La composición de la microbiota intestinal se altera significativamente en pacientes con COVID-19 y la disbiosis de la microbiota intestinal también es un componente clave de la EM/SFC.

La mayoría de los pacientes con síntomas prolongados de COVID y enfermedad inflamatoria intestinal 7 meses después de la infección tenían persistencia del antígeno en la mucosa digestiva. Se han encontrado niveles más altos de translocación fúngica, desde el epitelio intestinal y/o pulmonar, en el plasma de pacientes con COVID prolongado en comparación con aquellos sin COVID prolongado o controles negativos para SARS-CoV-2, lo que posiblemente induzca la producción de citoquinas.

Cronologías

El inicio y el curso temporal de los síntomas difieren entre individuos y según el tipo de síntoma.

Los síntomas neurológicos a menudo tienen un inicio tardío de semanas a meses: entre los participantes con síntomas cognitivos, el 43 % informó un inicio tardío al menos 1 mes después de la infección por COVID-19, y el retraso se asoció con una edad más temprana. Varios síntomas neurocognitivos empeoran con el tiempo y tienden a persistir, mientras que los síntomas gastrointestinales y respiratorios tienen más probabilidades de resolverse.

El dolor en las articulaciones, los huesos, las orejas, el cuello y la espalda son más frecuentes al año que a los 2 meses, al igual que las parestesias, la caída del cabello, la visión borrosa y la hinchazón de piernas, manos y pies. La parosmia tiene un inicio promedio de 3 meses después de la infección inicial; a diferencia de otros síntomas neurocognitivos, a menudo disminuye con el tiempo.

Pocas personas con COVID prolongado demuestran una recuperación completa; un estudio encontró que el 85 % de los pacientes que tenían síntomas 2 meses después de la infección inicial informaron síntomas 1 año después del inicio de los síntomas.

COVID prolongado en niños

De manera similar a los adultos con COVID prolongado, los niños con COVID prolongado experimentan fatiga, malestar posterior al esfuerzo, disfunción cognitiva, pérdida de memoria, dolores de cabeza, intolerancia ortostática, dificultad para dormir y dificultad para respirar.

Se han registrado lesiones hepáticas en niños que no fueron hospitalizados durante infecciones por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo agudo, y aunque es raro, los niños que tuvieron COVID-19 tienen un mayor riesgo de embolia pulmonar aguda, miocarditis y miocardiopatía, eventos tromboembólicos venosos, insuficiencia renal aguda y no especificada y diabetes tipo 1.

Bebés nacidos de mujeres que tenían COVID-19 durante el embarazo tenían más probabilidades de recibir un diagnóstico de alteración del desarrollo neurológico en el primer año después del parto. La experiencia de un centro pediátrico de COVID prolongado en el tratamiento de pacientes sugiere que los adolescentes con una forma moderada a grave de COVID prolongado tienen características consistentes con la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica.

Herramientas diagnósticas y tratamientos

Aunque existen herramientas de diagnóstico para algunos componentes de COVID prolongado, la mayoría están en desarrollo, incluidas las imágenes para detectar microcoágulos, microscopía corneal para identificar neuropatía de fibras pequeñas, nueva fragmentación del complejo QRS en electrocardiogramas como indicativo de lesión cardiaca y uso de resonancia magnética hiperpolarizada para detectar anomalías en el intercambio de gases pulmonares.

Las primeras investigaciones sobre biomarcadores sugieren que los niveles de vesículas extracelulares y/o marcadores inmunes que indican alta citotoxicidad podrían ser indicativos de COVID prolongado. Curiosamente, los perros pueden identificar a las personas con COVID prolongado sobre la base de muestras de sudor.

Aunque actualmente no existen terapéutica ampliamente efectiva para el COVID prolongado, los tratamientos para ciertos componentes han sido efectivos para subconjuntos de poblaciones.

Muchas estrategias para EM/SFC son efectivas para personas con COVID prolongado, incluido el marcapasos y opciones farmacológicas específicas de los síntomas (por ejemplo, β-bloqueadores para STOP, dosis bajas de naltrexona para la neuroinflamación e inmunoglobulina intravenosa para la disfunción inmunitaria) y opciones no farmacológicas (incluido el aumento de la ingesta de sal para STOP, estimulación cognitiva para la disfunción cognitiva y dietas de eliminación para los síntomas gastrointestinales).

Cabe destacar que el ejercicio es perjudicial para los pacientes con COVID prolongado que tienen EM/SFC o malestar general posterior al esfuerzo y no debe ser utilizado como tratamiento. Un estudio de personas con COVID prolongado notó que la actividad física empeoró la condición del 75 % de los pacientes, y menos del 1 % experimentó una mejoría.

En conjunto, las opciones actuales se basan en estudios piloto a pequeña escala en COVID prolongado o lo que ha sido efectivo en otras enfermedades. Varios ensayos adicionales están en curso.

Impacto de vacunas, variantes y reinfecciones

El impacto de la vacunación en la incidencia de COVID prolongado difiere entre los estudios, en parte debido a los diferentes métodos, el tiempo transcurrido desde la vacunación y las definiciones de COVID prolongado.

Un trabajo no indicó ninguna diferencia significativa en el desarrollo de COVID prolongado entre personas vacunadas y no vacunadas. Otros estudios indican que las vacunas brindan protección parcial, con un riesgo reducido de COVID prolongado entre 15% y 41%, con COVID prolongado que continúa afectando al 9% de las personas con COVID-19.

Las reinfecciones son cada vez más comunes.

El impacto de múltiples instancias de COVID-19, incluida la tasa de COVID prolongado en aquellos que se recuperaron de una primera infección pero desarrollaron COVID prolongado después de la reinfección, y el impacto de la reinfección en aquellos con COVID prolongado preexistente es crucial para comprender para informar futuras decisiones políticas.

Desafíos y recomendaciones

Problemas de prueba

La mayoría de los pacientes con COVID-19 de las primeras oleadas no tenían infección confirmada por laboratorio, y las pruebas de PCR eran de difícil acceso a menos que las personas estuvieran hospitalizadas. Probablemente solo se detectaron entre el 1% y el 3% de los casos hasta marzo de 2020 y los CDC estiman que solo el 25 % de los casos en los EE. UU. se notificaron entre febrero de 2020 y septiembre de 2021.

Aunque las pruebas PCR son nuestra mejor herramienta para detectar infecciones por SARS-CoV-2, sus tasas de falsos negativos siguen siendo altas. Además, la falta de acceso a los testeos, así como las tasas de falsos negativos, han creado una barrera importante para la atención, ya que muchas clínicas de COVID requieren pruebas de PCR para la admisión.

Errores importantes

La narrativa de que COVID-19 solo tenía secuelas respiratorias condujo a una comprensión tardía de los impactos neurológicos, cardiovasculares y otros multisistémicos de COVID-19. Muchas clínicas todavía se centran desproporcionadamente en la rehabilitación respiratoria, lo que da como resultado datos de registros de salud electrónicos sesgados.

La narrativa de que inicialmente los casos leves de COVID-19, generalmente definidos como que no requieren hospitalización en la fase aguda, no tendrían consecuencias a largo plazo también ha tenido efectos posteriores en la investigación. Estos llamados casos leves que dan como resultado un COVID prolongado a menudo tienen una biología subyacente diferente de los casos graves agudos, pero se utilizan los mismos tipos de pruebas para evaluar a los pacientes.

Falta generalizada de conocimiento posviral y desinformación

La falta generalizada de conocimiento de las enfermedades de inicio viral, especialmente la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) y la disautonomía, así como la codificación a menudo imperfecta, impide que los médicos identifiquen y documenten estas afecciones; esto significa que con frecuencia están ausentes de los datos de la historia clínica electrónica. Además, debido a que la investigación sobre EM/SFC y disautonomía no es ampliamente conocida ni se enseña de manera integral en las facultades de medicina, la investigación de COVID prolongado a menudo no se basa en hallazgos anteriores y tiende a repetir viejas hipótesis.

Recomendaciones

La investigación existente no es suficiente para mejorar los resultados para las personas con COVID prolongado.

Para garantizar una respuesta adecuada a la larga crisis, necesitamos una investigación que se base en los conocimientos existentes y que incluya la experiencia del paciente, la formación y la educación del personal sanitario y de investigación, una campaña de comunicación pública y políticas y financiación sólidas para apoyar la investigación y la atención en COVID prolongado.