La diabetes mellitus (DM) y la insuficiencia cardíaca (IC) tienen una relación bidireccional y pueden afectarse entre sí. La disfunción ventricular que ocurre en ausencia de aterosclerosis coronaria e hipertensión en pacientes con diabetes mellitus se denomina miocardiopatía diabética.

La fisiopatología de la de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (ICFEc) está estrechamente relacionada con la DM y aproximadamente el 40% de los pacientes con ICFEc tienen DM. La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) a menudo se asocia con la progresión de la DM. La ICFEr tiene una fuerte asociación con la diabetes mellitus tipo 1 (DM1).

Durante las primeras etapas de la miocardiopatía diabética, ocurren algunos cambios estructurales y funcionales, algunos de los cuales son hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI), fibrosis y alteración de la señalización celular. Estos cambios evolucionan a IC y luego a ICFEr.

El objetivo de esta revisión es resumir el conocimiento actual sobre la miocardiopatía diabética, su fisiopatología actual y nuevos tratamientos.

Se realizó una búsqueda bibliográfica sobre la miocardiopatía diabética y los tratamientos novedosos existentes en bases de datos (PubMed y Google Scholar). Se encontraron 465 resultados de búsqueda bibliográfica con “cardiomiopatía diabética” como palabra clave y 36 resultados de búsqueda bibliográfica con su “tratamiento novedoso”.

> Diabetes Mellitus e Insuficiencia Cardíaca

Existe una fuerte asociación entre la DM y la IC. Hay 2 formas de insuficiencia cardiaca descritas en la DM: ICFEr (FEVI < 40%) e ICFEc (FEVI 41-49%). La prevalencia de DM entre los pacientes con ICFEc es de alrededor del 45%.

Un gran estudio de cohortes de personas con DM encontró que los eventos CV más comunes fueron la insuficiencia cardíaca (14,1 %) y la enfermedad arterial periférica (EAP) (16,2 %).

La correlación entre IC y DM no está clara, pero existen posibles explicaciones. Los pacientes con IC tienen un gasto cardíaco reducido, por lo que también disminuye la distribución de oxígeno, insulina y glucosa a los tejidos periféricos. Debido a la alteración del flujo sanguíneo, aumentan los niveles de adrenalina y noradrenalina.

Se sugiere que el aumento de adrenalina y noradrenalina aumente la resistencia a la insulina y disminuye la producción de insulina en el páncreas. El cortisol y las catecolaminas también aumentan, lo que incrementa el nivel de glucosa en sangre. La activación del sistema simpático estimula la gluconeogénesis y la glucogenólisis. El aumento del nivel de catecolaminas también puede causar resistencia a la insulina.

> Fisiopatología de la Cardiomiopatía Diabética

Se cree que varios mecanismos son responsables de la insuficiencia cardíaca asociada con la diabetes mellitus y no se limitan a la miocardiopatía diabética. La matriz extracelular anormal, la lipotoxicidad en el miocardio, el aumento del estrés oxidativo y la inflamación y la disfunción mitocondrial son algunos de los mecanismos responsables.

Los niveles elevados de residuos de glucosa y metabolitos aumentan la producción de productos finales de glicación avanzada (AGE), que pueden afectar a los cardiomiocitos y las células endoteliales. La Figura 1 describe algunos de los mecanismos que se cree que contribuyen a la miocardiopatía diabética.

Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos de la miocardiopatía diabética

> Acumulación de Ácidos Grasos Libres

La ingesta de ácidos grasos y la β-oxidación aumentan para mantener niveles suficientes de producción de ATP, pero la β-oxidación con el tiempo no puede metabolizar adecuadamente todos los ácidos grasos entrantes, lo que da como resultado la acumulación de ácidos grasos libres (AGL).

La grasa ectópica, que se acumula en órganos diferentes a los adipocitos de la grasa visceral y la grasa subcutánea, provoca la disfunción de células y órganos, como el hígado, las células β pancreáticas, el músculo esquelético y el miocardio, a través del deterioro de la función mitocondrial. Esta condición se llama lipotoxicidad.

> Señalización de Calcio alterado

El calcio (Ca) tiene un papel vital en la contracción del miocardio. Durante un potencial de acción, la despolarización de la membrana induce una señal inicial de Ca por lo que hay una afluencia de este ion para activar el canal iónico y finalmente estimular la contracción de las miofibrillas. Tanto en la DM 1 y 2 hay una disminución de la afluencia de Ca.

> Aumento del estrés oxidativo

La hiperglucemia crónica conduce a la generación de estrés oxidativo en las células β pancreáticas.

La hiperglucemia promueve la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno por la cadena de transporte de electrones mitocondrial y exacerba la formación de AGE.

Los AGE tienen una presencia dominante en el corazón diabético y es posible que también tengan un papel en la patogenia de la miocardiopatía diabética.

> Disfunción mitocondrial

El corazón es un órgano que depende en gran medida de las mitocondrias, ya que esta organela constituye hasta 1/3 del volumen cardíaco y produce trifosfato de adenosina (ATP) a partir de la oxidación de ácidos grasos y glucosa. En un estado diabético donde se reduce la producción o la acción de la insulina, la mitocondria utilizará los ácidos grasos como fuente para producir ATP en lugar de glucosa. En la condición patológica, sin embargo, los ácidos grasos solo proporcionan el 50-70% de la energía que necesita el corazón humano.

El aumento del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial pueden causar destrucciones de células, proteínas y ácidos nucleicos que conducen a la apoptosis celular.

> Cambios estructurales

Estar en un estado de hiperglucemia crónica puede alterar la estructura y función del miocardio. En el paciente con DM, parece haber un aumento en la masa del VI y, según un estudio, un aumento del 1% en el nivel de HbA1C contribuye a un aumento de 3,0 gr en la masa del VI, aunque es necesario realizar más trabajos para evaluar la duración de HbA1C elevada que puede contribuir al aumento de la masa del VI.

Otro sello distintivo de la miocardiopatía diabética es la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo. La característica inicial de la disfunción diastólica en pacientes con DM es el llenado y la relajación del VI prolongados y retrasados.

> Diagnóstico

Hay dos etapas de la miocardiopatía diabética; la etapa inicial se caracteriza por hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, aumento de la rigidez miocárdica, aumento de la presión de llenado auricular y alteración de la función diastólica; mientras que la etapa tardía se caracteriza por un aumento de la fibrosis cardíaca, mayor deterioro de la función diastólica y aparición de disfunción sistólica.

No existen criterios diferenciados, marcadores bioquímicos ni características físicas para el diagnóstico de la miocardiopatía diabética. Los cambios patológicos durante el progreso de la enfermedad suelen ser asintomáticos, por lo que la única forma de detectar cualquier cambio relacionado con la enfermedad es mediante un examen más detallado. Las imágenes de doppler tisular se pueden utilizar para evaluar la disfunción del VI.

Aunque a menudo se dice que los pacientes con miocardiopatía diabética suelen tener disfunción diastólica, el examen mediante imágenes de esfuerzo y resonancia magnética cardíaca (RMC) ha detectado una presencia sutil de disfunción sistólica y contractilidad longitudinal reducida sin disfunción diastólica discreta.

> Nuevos fármacos para reducir la glucosa en la insuficiencia cardíaca

Como se mencionó anteriormente, la DM se asocia con un mal pronóstico y una hospitalización más prolongada por insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, la reducción del índice glucémico se ha convertido en un objetivo en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Se ha demostrado que nuevas clases de medicamentos antihiperglucémicos, como el análogo del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2i), reducen la mortalidad cardiovascular y mejoran el control glucémico.

Sin embargo, el tratamiento de pacientes con DM2 e insuficiencia cardíaca con análogos de GLP-1 sigue siendo controvertido. Varios estudios en pacientes con DM han encontrado que los análogos de GLP-1 no afectaron ningún evento cardiovascular adverso mayor. Otros ensayos mostraron que estos fármacos tienen una tasa de mortalidad cardiovascular significativamente más baja, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular no fatal, mejoran la lipotoxicidad y también protegen la función cardíaca en pacientes con DM2.

Los pacientes con DM2 que recibieron empagliflozina, un SGLT2i selectivo, tienen una tasa más baja de mortalidad cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular no mortal. Canagliflozin, otro fármaco SGLT2i, también mostró un riesgo significativamente reducido de mortalidad por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal, pero tenía un mayor riesgo de amputación.

Los fármacos a base de incretina, como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), no tienen efectos beneficiosos sobre la insuficiencia cardíaca, pero se demostró que reducen la aparición de esteatosis hepática. El inhibidor de la DPP-4 que no se recomienda para pacientes con o con riesgo de IC es la saxagliptina, ya que puede aumentar el riesgo de hospitalización por IC y también aumentar la incidencia de IC en pacientes con DM2.

> Nuevas terapias para la miocardiopatía diabética

Se ha informado que el microARN (miARN) tiene un papel en la fisiopatología de la miocardiopatía diabética. Los imitadores de miARN y anti-miARN están en estudio y desarrollándose para tratar el trastorno cardíaca.

Los ácidos fenólicos son beneficiosos para la disfunción mitocondrial como agente protector del corazón contra la disfunción mitocondrial y se obtienen de plantas como nueces y frutas y, por lo tanto, se pueden agregar a la dieta.

Existe una fuerte asociación entre la diabetes mellitus y la incidencia de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de DM de nueva aparición.

Los mecanismos propuestos que subyacen a la fisiopatología de la miocardiopatía diabética incluyen la lipotoxicidad relacionada con la acumulación de ácidos grasos libres, la alteración de la señalización del calcio, el aumento del estrés oxidativo debido a la hiperglucemia crónica que conduce a la disfunción mitocondrial y la alteración de la estructura y función del miocardio.

SGLT2i y las nuevas terapias dirigidas para la miocardiopatía diabética son tratamientos prometedores, pero requieren más investigación. Es importante que los médicos conozcan la miocardiopatía diabética para mejorar los resultados cardiovasculares en la diabetes mellitus.