Nuevo objetivo en la lucha contra las enfermedades del corazón | 03 DIC 22

La síntesis de purina de novo asociada a la enfermedad arterial proliferativa

La proliferación de células musculares lisas vasculares es un sello distintivo de las enfermedades arteriales
Autor/a: Qian Ma, Qiuhua Yang, Jiean Xu, Xiaoyu Zhang, David Kim, Zhiping Liu, Qingen Da, Xiaoxiao Mao, et al. Fuente: Circulation. 2022;146:14441460 ATIC-Associated De Novo Purine Synthesis Is Critically Involved in Proliferative Arterial Disease

Poco después de que el colesterol y la grasa comiencen a depositarse en el revestimiento de los vasos sanguíneos que irrigan el corazón, las células del músculo liso que dan fuerza y ​​flexibilidad a los vasos sanguíneos comienzan a agrandarse y multiplicarse.

La síntesis de purina de novo asociada a ATIC está críticamente involucrada en la enfermedad arterial proliferativa

Resumen

Antecedentes:

La proliferación de células musculares lisas vasculares (VSMC) es un sello distintivo de las enfermedades arteriales, especialmente en la reestenosis arterial después de la angioplastia o la colocación de un stent. Las VSMC reprograman su metabolismo para satisfacer los mayores requisitos de lípidos, proteínas y nucleótidos para su proliferación. La síntesis de purina de novo es una de las vías críticas para la síntesis de nucleótidos. Sin embargo, no se ha definido su papel en la proliferación de VSMC en estas enfermedades arteriales.

Métodos:

La síntesis de purina de novo en las células musculares lisas vasculares (VSMC) proliferativas se evaluó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem. Se evaluó la expresión de ATIC (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido formiltransferasa/inosina monofosfato ciclohidrolasa), la enzima bifuncional crítica en los dos últimos pasos de la vía de síntesis de purina de novo, en VSMC de neoíntima arterial proliferativa. Se generaron y usaron knockout globales y específicos de VSMC de ratones Atic para examinar el papel del metabolismo de purina asociado a ATIC en la formación de neoíntima arterial y lesiones ateroscleróticas.

Resultados:

En este estudio, encontramos que la síntesis de purina de novo aumentó en las VSMC proliferativas. Se observaron genes de síntesis de purinas regulados al alza, incluida la enzima bifuncional crítica en los dos últimos pasos de la vía de síntesis de purina de novo ATIC, en la neoíntima de los vasos lesionados y lesiones ateroscleróticas tanto en ratones como en humanos. La eliminación global o específica de Atic en las VSMC inhibió la proliferación celular, atenuando la neoíntima arterial en modelos de aterosclerosis y reestenosis arterial en ratones.

Conclusiones:

Estos resultados revelan que la síntesis de purina de novo juega un papel importante en la proliferación de VSMC en la enfermedad arterial. Estos hallazgos sugieren que dirigirse a ATIC es un enfoque terapéutico prometedor para combatir las enfermedades arteriales.


Comentarios

Si bien los científicos que estudian el fenómeno sospechan que estas células del músculo liso vascular están tratando de ayudar, este comportamiento atípico de estas células fuertes contribuye a la enfermedad de las arterias coronarias, el tipo más común de enfermedad cardíaca en los Estados Unidos.

En un pequeño círculo vicioso, los stents y los injertos de derivación utilizados para tratar la enfermedad de las arterias coronarias pueden provocar la misma respuesta. Ahora, los científicos del Medical College of Georgia informan sobre cómo las células permiten este crecimiento poco saludable y un nuevo objetivo para intervenir.

Las células endoteliales que recubren nuestros vasos sanguíneos están en comunicación constante con las capas de células musculares lisas vasculares que las recubren y juegan un papel clave en la regulación de nuestra presión arterial, dice Yuqing Huo, MD, PhD y director del Programa de Inflamación Vascular en el Centro de Biología Vascular del MCG.

En estados de buena salud, por ejemplo, los dos tipos de células comparten mensajes sobre cómo es hora de que nuestros vasos sanguíneos se dilaten un poco porque estamos haciendo ejercicio. Al principio de la enfermedad vascular, sin embargo, las conversaciones cambian, dice Huo, autor correspondiente del estudio en la revista Circulation de la American Heart Association.

"Reciben el mensaje de que algo anda mal", dice Huo, y las células existentes se vuelven exponencialmente más grandes y comienzan a proliferar, lo que estas células normalmente no hacen, tal vez en un esfuerzo por hacer más espacio adentro para que fluya la sangre, ya que el colesterol y la grasa están estrechando el pasaje existente.

“Normalmente, las células del músculo liso brindan fuerza… si comienzan a proliferar mucho, cambia su identidad”, dice Huo.

Cualquiera que sea la razón, el resultado es más estrechamiento y cicatrización del paso vital para la sangre y empeoramiento de la enfermedad. Entonces, los científicos observaron los componentes básicos necesarios para permitir la respuesta poco saludable.

Sabían que cultivar más y más células requiere más ADN, ARN y las proteínas que producen. Para que eso suceda, se requieren más purinas, uno de los dos compuestos químicos del cuerpo que se utilizan para fabricar los componentes básicos del ADN, en este caso, la adenina y la guanina.

Lo que no sabían era precisamente cómo estas células producen más purina cuando se enfrentan a una enfermedad arterial, dice el Dr. Qian Ma, becario postdoctoral de Huo y primer autor del estudio. Hay dos formas fundamentales en que las células producen purina: una es esencialmente hacerla desde cero, llamada síntesis de purina de novo, y la otra es reciclar.

 

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