Modernizando el abordaje multidisciplinario | 17 ENE 23

Enfermedad inflamatoria intestinal y psoriasis

El avance en el conocimiento de los mecanismos patogénicos implicados permite hoy contar con una amplia variedad de herramientas terapéuticas.
Autor/a: CRH Hedin, E. Sonkoly, M. Eberhardson, M. Stahle Journal of Internal Medicine 2021 Aug;290(2):257-278.
Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la psoriasis son afecciones inflamatorias crónicas con un curso recurrente-remitente de por vida. La prevalencia de la psoriasis entre los pacientes con EII aumenta en comparación con la población general y, de manera similar, los pacientes con psoriasis tienen un mayor riesgo de desarrollar EII, con una asociación particular con la artritis psoriásica (APs).

La EII y la psoriasis requieren tratamiento, a menudo con medicamentos inmunosupresores con una superposición sustancial de los fármacos efectivos entre las dos patologías. El desarrollo de potentes terapias dirigidas está cambiando el panorama de estas enfermedades inflamatorias crónicas.

En esta era clínica, la asociación entre diferentes especialistas se vuelve más importante y la toma de decisiones en colaboración se ha vuelto más frecuente. Debido a esta necesidad, muchos centros han promovido los foros cooperativos. Este artículo buscó reunir el conocimiento en la patogenia y el tratamiento de la psoriasis y la EII para permitir una asistencia efectiva entre médicos de diferentes áreas.

Presentación clínica

La psoriasis se caracteriza por la hiperproliferación inflamatoria de los queratinocitos, el deterioro de la función de barrera de la piel y la infiltración de células inmunitarias activadas. La EII también se caracteriza por el daño de la función de la barrera del intestino y la infiltración de células inmunitarias tanto innatas como adaptativas que conducen a la inflamación de la mucosa intestinal con ulceración y fibrosis.

El inicio de ambos cuadros suele ser a una edad temprana con un máximo alrededor de los 15 a 30 años. Tanto la EII como la psoriasis tienden a ser más agresivas en aquellos con inicio pediátrico.

En la psoriasis, los fenotipos predominantes son los siguientes: psoriasis en placas (75-80 %) con lesiones cutáneas rojas, escamosas y bien delimitadas que se desarrollan en localizaciones típicas como el cuero cabelludo y las superficies extensoras y psoriasis guttata (15 a 18 %) con aparición repentina de lesiones escamosas más pequeñas y generalizadas que suelen seguir a una infección de garganta. Los fenotipos raros y graves son la psoriasis eritrodérmica y pustulosa.

El fenotipo de la EII se divide tradicionalmente en colitis ulcerosa (CU), que provoca una inflamación de la mucosa colónica de forma continua y proximal desde el ano, y la enfermedad de Crohn (EC), que genera una inflamación discontinua y que afecta a cualquier parte del tracto gastrointestinal. Además, la EC puede estar asociada con un comportamiento estenosante o penetrante con la formación de fístulas y abscesos abdominales y perianales. Cada vez hay más pruebas, incluidos métodos tanto genéticos como microbiológicos, de que la división tradicional entre EC y CU puede no reflejar la verdadera patogenia subyacente y que es probable que los diferentes fenotipos se superpongan en un espectro de enfermedades.

> Condiciones inflamatorias asociadas

Tanto la psoriasis como la EII están asociadas con una gama de otras comorbilidades inflamatorias (un fenotipo clínico que puede denominarse inflamación multifocal) pero con diferentes perfiles. La artropatía ocurre en ambas condiciones y PsA se desarrolla en el 30% de los pacientes con psoriasis. A diferencia de la EII, la psoriasis también está muy asociada con la inflamación vascular y las enfermedades lipometabólicas, como la obesidad, la hipertensión, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.

Hasta el 50% de los pacientes con EII desarrollan inflamación extraintestinal, siendo las más comunes las espondiloartropatías, la colangitis esclerosante primaria, la inflamación ocular como la uveítis anterior y la inflamación de la piel que incluye eritema nodoso, pioderma gangrenoso y psoriasis. La prevalencia de artritis en pacientes con EII es algo menor que en pacientes con psoriasis.

Patogénesis

El paradigma actual de la patogénesis de la EII describe una respuesta inmune aberrante contra la microbiota intestinal en un huésped genéticamente susceptible después de desencadenantes ambientales (a menudo aún no identificados). De manera similar, en la psoriasis, la predisposición genética combinada con factores ambientales conduce a una activación inmune anormal en la piel.

> Epidemiología

La psoriasis parece afectar a hombres y mujeres en general por igual. Del mismo modo, la incidencia global de la EII es comparable entre sexos, aunque la frecuencia relativa de diagnóstico de EC y CU puede variar en diferentes edades. Esto contrasta con muchas otras enfermedades autoinmunes que muestran una preponderancia femenina.

Tanto para la EII como para la psoriasis, existe una variación geográfica con una mayor incidencia de la enfermedad en Europa y América del Norte y tasas de incidencia más bajas en Asia y Oriente Medio.

> Genética

A pesar de la evidencia del papel de los factores ambientales, está claro que el genotipo sustenta el riesgo de EII y psoriasis.

Uno de los mayores factores de riesgo para desarrollar EII es tener un familiar de primer grado afectado, siendo el riesgo de desarrollar EII en hermanos de pacientes con EC alrededor del 5%. Del mismo modo, el riesgo de padecer psoriasis a lo largo de la vida aumenta con el número de familiares relacionados, siendo del 25 % con un hermano o padre afectado y hasta del 50 % con 2 familiares cercanos.

Recientemente se han identificado nuevos genes de susceptibilidad a la psoriasis con funciones que incluyen la presentación de antígenos, citoquinas específicas y sus receptores de citoquinas, vías de señalización inflamatorias posteriores y funciones epiteliales. De manera similar, se han descubierto muchas vías novedosas de EII que incluyen inmunidad innata, activación y diferenciación de células T, regulación de células T y B, función y reparación de la barrera epitelial y NF-jB y las vías de la IL-23

> Epigenética

Los mecanismos epigenéticos alteran la expresión génica sin cambiar la secuencia de ADN subyacente; algunos ejemplos incluyen la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y la regulación de genes mediada por ARN no codificante. Fundamentalmente, estos factores epigenéticos representan un sustrato para la interacción entre los factores de riesgo genéticos y ambientales.

Todavía no se ha explorado completamente hasta qué punto los vínculos epigenéticos pueden ser la base de la relación clínica entre la EII y la psoriasis y, potencialmente, proporcionar información sobre futuros tratamientos.

> Ambiente

Se han identificado varios factores ambientales que son importantes para la aparición de la EII, incluido el orden de nacimiento, el tabaquismo, la lactancia materna y la exposición a antibióticos en la infancia o en el útero.

Para la psoriasis, la contribución relativa del medio ambiente es menor y los factores relevantes están menos definidos. El estrés, las infecciones y algunos fármacos se conocen desde hace mucho tiempo como desencadenantes de la psoriasis, mientras que la obesidad y el tabaquismo aumentan el riesgo de desarrollar psoriasis, pero se sabe poco sobre los mecanismos a través de los cuales actúan estos factores.

> Microbiota

El papel central de la microbiota intestinal en la patogenia de la EII es claro. La desviación del flujo fecal da como resultado la resolución de la inflamación intestinal. Se ha propuesto un eje entre la piel y las articulaciones para explicar la relación entre los cambios en la microbiota intestinal, el aumento de la permeabilidad y la alteración de la homeostasis inmunitaria que pueden contribuir a la inflamación de la piel y las articulaciones; sin embargo, se necesita más evidencia para confirmar y explorar estas asociaciones.

El papel de la microbiota es menos claro en la psoriasis. La composición de la microbiota de la piel cambia en la psoriasis en comparación con la piel sana; sin embargo, aún no está claro si estos cambios son de importancia patógena o simplemente una consecuencia de la inflamación crónica de la piel.

> Dieta

La dieta es un modulador clave de la microbiota intestinal. Esta observación, junto con el deseo de los pacientes de manejar la enfermedad nutricionalmente, ha dado lugar a una variedad de estudios sobre el manejo dietético.

Por ejemplo, la adherencia a una dieta mediterránea tradicional (que incluye legumbres, frutas, verduras, nueces, productos lácteos fermentados) se ha asociado con un menor riesgo de desarrollar EC. Se recomienda a los pacientes con EII con estenosis que sigan una dieta baja en fibra y, en la EII pediátrica, existe buena evidencia del efecto de la nutrición enteral exclusiva (NEE) en el tratamiento de los brotes agudos de la enfermedad.

El impacto de la dieta en la psoriasis es controvertido. Curiosamente, existe una asociación entre la psoriasis y la enfermedad celíaca, y en pacientes positivos para antigliadina y con títulos elevados de transglutaminasa, se puede producir una mejoría de las lesiones cutáneas con una dieta sin gluten.

> Tabaquismo

Fumar se asocia con un mayor riesgo de desarrollar psoriasis y también se asocia con una psoriasis más grave y una peor respuesta al tratamiento.

También existe una asociación paradójica entre el tabaquismo y la EII: el tabaquismo se vincula positivamente con la EC pero negativamente con la CU. Fumar también se asocia con la falta de respuesta a los anti-TNF en pacientes con EC.

Fumar también se asocia con un mayor riesgo de algunas de las comorbilidades conocidas de la psoriasis, principalmente la enfermedad cardiovascular. Además, el tabaquismo parece aumentar el riesgo de enfermedad inflamatoria de la piel y enfermedad articular en pacientes con EII. Por lo tanto, los programas para dejar de fumar son una característica clave para el tratamiento de la psoriasis, la APs y la EC.

Citoquinas clave

La identificación de citocinas asociadas a enfermedades ha proporcionado una base para el desarrollo de fármacos biológicos basados en anticuerpos. Sin embargo, la demostración del papel de moléculas específicas en la patogénesis no siempre se traduce en eficacia terapéutica.

FNT- α es una citocina con amplios efectos proinflamatorios y es un objetivo central para la inhibición en múltiples enfermedades inmunomediadas como la EII, la psoriasis, la APs y la espondiloartritis.

La IL-23 es producida por las células dendríticas y promueve la proliferación y activación de las células Th17/Th22, que a su vez producen IL-17 e IL-22; esta es una vía central en la patogenia de la psoriasis, como lo demuestra la eficacia de los tratamientos biológicos dirigidos a esta vía en la CU, la EC y la psoriasis.

Además, muchas citocinas antiinflamatorias son fundamentales para la homeostasis inmunológica y la curación. En el intestino, IL-10 y TGF-β de las células T reguladoras y la IL-22 producida por las células Th17 y las células linfoides innatas son importantes para promover la restitución de la mucosa.

Mecanismos comunes

Hay varios mecanismos comunes propuestos en la patogenia de la EII y la psoriasis. Los factores del estilo de vida como la obesidad y el tabaquismo son importantes en ambas enfermedades. La superposición genética se ha identificado y este vínculo se evidencia por la mayor tasa de psoriasis en familiares de pacientes con EII y viceversa.

Se está acumulando evidencia para respaldar el papel patógeno de una variedad de factores dietéticos específicos en la EII, como se describió anteriormente, mientras que la literatura sobre psoriasis implica el contenido calórico de la dieta y la obesidad. Esto puede reflejar una diferencia en la importancia de la dieta en la patogenia, aunque también puede reflejar el hecho de que la dieta es a menudo un foco para los pacientes con síntomas gastrointestinales.

Tanto en la psoriasis como en la EII, una combinación de factores genéticos/epigenéticos y ambientales conduce a la activación inmunitaria en el tejido afectado. En ambas condiciones, FNT- α e IL-23 parecen tener un papel importante en la promoción de la inflamación, mientras que los roles de otros mediadores inflamatorios como IL-17 e IL-22 difieren en la psoriasis y la EII, lo que también se refleja en la respuesta a tratamientos dirigidos.

Manejo clínico
 

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