Abordaje del paciente con eosinofilia | 11 OCT 22

Eosinofilia

En este artículo se hace una revisión de la biología de los eosinófilos y las definiciones de eosinofilia en sangre
Autor/a: Fei Li Kuang Med Clin N Am 104 (2020) 114.
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencia bibliográfica
Texto principal
Introducción

Los médicos pueden hallar eosinofilia en la sangre o los tejidos, en un hemograma completo que tenga un recuento diferencial de los leucocitos o en una patología tisular.

En este artículo se hace una revisión de la biología de los eosinófilos y las definiciones de eosinofilia en sangre. También se discuten las dificultades para definir la eosinofilia tisular como así las condiciones asociadas con eosinofilia y se analiza un enfoque general para su evaluación.

Los desafíos futuros incluyen determinar qué enfermedades asociadas a los eosinófilos podrían beneficiarse de la terapia dirigida a los eosinófilos, y la identificación de biomarcadores para la actividad de la enfermedad y el diagnóstico.

Biología de los eosinófilos

Los eosinófilos son células mieloides, es decir, son células que surgen de la médula ósea y se liberan ya maduros, circulan en la periferia y se convierten en células residentes en los tejidos. El desarrollo de los eosinófilos depende de varias citocinas, incluida las interleucina (IL) IL-5, IL-3 y el factor estimulante de las  colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés).

La IL-5 también es fundamental para la activación y supervivencia de los eosinófilos. Aunque éstos se encuentran en la circulación, se cree que son principalmente células que habitan en los tejidos, donde son 100 veces más abundantes. En la sangre, los eosinófilos tienen una vida media de 8-18 horas después de salir de la médula ósea. No está claro cuánto tiempo viven en diferentes tejidos y es posible que su supervivencia pueda extenderse/mantenerse debido a factores exógenos como la IL-5.

Gránulos de los eosinófilos

Las micrografías electrónicas revelan que los eosinófilos contienen múltiples tipos de gránulos: primarios, secundarios (específicos de los eosinófilos), pequeños y microgránulos (vesículas secretoras).

Los gránulos primarios son redondos y uniformemente densos, y están compuestos de proteína de cristal de Charcot-Leyden (galectina-10), que forma los bien conocidos cristales de Charcot-Leyden asociados con el esputo de pacientes con asma, descrita años antes del descubrimiento de los eosinófilos. A pesar de esta conocida asociación, ahora se aprecia que estos cristales no son patognomónicos del asma, y que pueden formarse en cualquier lugar en el que haya un exceso de recambio de eosinófilos.

Los gránulos secundarios o específicos de los eosinófilos tienen un núcleo denso en electrones y están rodeados por una matriz electrolúcida. Estos gránulos se componen de 4 proteínas: proteína básica mayor, integrada en la parte central; la peroxidasa de eosinófilos; la neurotoxina derivada de los eosinófilos y la proteína catiónica de eosinófilos. Dentro de los gránulos específicos de los eosinófilos también se encuentran varias quimiocinas preformadas, factores de crecimiento y citocinas, como IL-4, IL-2, GM-CSF, IL-5, IL-13, CCL5/regulado en la activación, linfocitos T normales expresados y secretados y eotaxina.

Los gránulos pequeños contienen fosfatasa ácida y arilsulfatasa. Por otra parte, las vesículas secretoras, también conocidas como microgránulos, tienen forma de mancuerna y contienen varios receptores, moléculas de adhesión y albúmina.

Los eosinófilos también contienen cuerpos lipídicos que se diferencian de los gránulos porque están rodeados por una monocapa de fosfolípidos. Los cuerpos lipídicos son los sitios de síntesis del leucotrieno y su formación es inducida en diversas condiciones inflamatorias experimentales así como en respuesta a diferentes estímulos.

Los eosinófilos usan una variedad de procesos de desgranulación para liberar selectiva o completamente su contenido celular. Estos procesos incluyen la exocitosis clásica (gránulos individuales que se fusionan con la membrana plasmática y descargan su carga); la exocitosis compuesta (varios gránulos se fusionan entre sí y con la membrana plasmática) y, poco a poco, se va produciendo la desgranulación (pequeños componentes de los gránulos se desprenden y se fusionan con la membrana plasmática) y finalmente, produciéndose la citólisis de los eosinófilos. La forma en que se regulan estos procesos aún se está investigando.

Por otra parte, los eosinófilos también liberan redes o trampas de ADN con contenido intacto de gránulos libres, siendo ésta una vía regulada de muerte clular en una trampa extracelular mediada por los eosinófilos, conocida como ETosis. Recientemente, la ETosis se asoció directamente con la formación de cristales de Charcot-Leyden.

Función de los eosinófilos

Se cree que los eosinófilos son células efectoras en la defensa del cuerpo contra las infecciones parasitarias, aunque su mecanismo de acción puede diferir dependiendo del parásito. Un mecanismo de acción propuesto es la liberación de proteínas granulares de los eosinófilos tóxicos a través de la ETosis. Otros mecanismos incluyen la muerte celular citotóxica dependiente de anticuerpos, que en la esquistosomiasis está realizada tanto por los eosinófilos como por los neutrófilos.

Los eosinófilos podrían usan mecanismos similares para causar daño tisular e inflamación en los eosinófilos asociados a enfermedades.

Sin embargo, los ratones con deficiencia de eosinófilos pueden eliminar algunas infecciones parasitarias, lo que sugiere que, al menos, hay redundancia en las defensas antiparasitarias del cuerpo.

Más recientemente, a los eosinófilos se les han atribuido funciones en el mantenimiento de las células plasmáticas de la médula ósea, en las respuestas de recuperación de las vacunas y en la modulación de una variedad de respuestas mediadas por las células T, así como funciones en la reparación de los tejidos, el metabolismo de la glucosa y las grasas y, tal vez, la vigilancia de los tumores. Muchos de estos estudios se han hecho en modelos animales y la extensión a los seres humanos aún no se ha llevado a cabo. Estudios murinos también sugieren que los eosinófilos pueden ser divididos en subconjuntos inflamatorios u homeostáticos y no está claro si estos existen en los seres humanos.

Los autores dan gran importancia al papel que representan los eosinófilos en la patogénesis de la enfermedad alérgica. Están físicamente presentes en las vías respiratorias de los pacientes con asma eosinofílica, dentro de los pólipos de aquellos con rinosinusitis crónica con pólipos, y en el tracto gastrointestinal (GI) de aquellos con enfermedad GI eosinofílica (EGIE). También pueden estar presentes en la piel de pacientes con erupciones cutáneas relacionadas con medicamentos.

Definiciones de eosinofilia

> Eosinofilia en sangre

En general, el grado de eosinofilia se define por el recuento absoluto de eosinófilos (número de eosinófilos circulantes en sangre periférica). El recuento absoluto de eosinófilos se puede determinar multiplicando el recuento total de glóbulos blancos por el porcentaje de eosinófilos. Su rango normal en sangre es de 0 a 500 células/mm3 y el porcentaje típico es <5% del recuento de leucocitos. Sin embargo, la presencia de eosinofilia no se puede determinar solo por el porcentaje porque la leucopenia conduce a un aumento relativo en el porcentaje de eosinófilos, y viceversa.

Los seres humanos muestran variación diurna en varios parámetros hematológicos, incluidos los recuentos de eosinófilos en sangre.

Un estudio reciente mostró una mediana variabilidad dentro del sujeto de 40 células/mm3, o 20%, con un pico ocurrido a la 1 AM, pero en aquellos con recuentos de eosinófilos dentro del rango normal, el máximo se produjo al mediodía. El cambio del recuento de eosinófilos dentro del mismo sujeto en 24 horas, en aquellos con eosinofilia se desconoce.

La eosinofilia se define como >500 eosinófilos/mm3. El grado de eosinofilia puede clasificarse como leve (500–1500 células/mm3), moderado (1500–5000 células/mm3), o grave (>5000 células/mm3). La hipereosinofilia se define como eosinofilia moderada a grave (≥1500 células/mm3). Para cumplir con la definición del SHE se requiere evidencia de daño de órgano blanco producido por la hipereosinofilia.

Comúnmente se cree que el grado de eosinofilia en la sangre se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, pero no hay evidencia para apoyar esto. El daño de órganos terminales puede ocurrir con niveles moderados de eosinofilia. Un estudio reciente describe un grupo raro de personas con hipereosinofilia asintomática y sin evidencia de daño en el órgano diana a pesar de una evaluación exhaustiva y regular.

Algunos medicamentos (por ej., corticosteroides) y condiciones médicas transitorias (infección bacteriana) también pueden enmascarar un mayor grado de eosinofilia al suprimir temporalmente el recuento de eosinófilos absoluto. Por lo tanto, son importantes la evaluación clínica y el contexto.

> Eosinofilia Tisular

En condiciones homeostáticas, la mayoría de los eosinófilos residen en los tejidos, mayormente en el tracto GI excepto el esófago. También se encuentran en el timo, glándulas mamarias y útero.

La residencia tisular está regulada por la expresión de células reclutadoras de eosinófilos en los tejidos, como la eotaxina 1. En condiciones patológicas, los eosinófilos son reclutados fen otros sitios anatómicos, incluidos el pulmón, la piel y el esófago, y pueden aumentar más en sitios que normalmente ya contienen eosinófilos, como el estómago. Sin embargo, los umbrales para lo que se considera un aumento patológico no están bien definidos.

La experiencia con la eosinofilia esofágica muestra cómo eso podría cambiar. En 2007, para fines de investigación y atención clínica, se estableció un estándar de consenso multidisciplinario de médicos interesados en la esofagitis eosinofílica. En el contexto clínico y con los síntomas adecuados, a falta de respuesta a un ensayo de dosis elevada de inhibidores de la bomba de protones (IBP) (para tratar la enfermedad por reflujo gástrico), el tejido que muestra un recuento máximo de eosinófilos de 15 o más eosinófilos/campo de alta potencia, se acordó como el estándar mínimo para el diagnóstico de esofagitis eosinofílica. Este estándar estuvo a menudo acompañado por otras características histológicas, tales como la hiperplasia de la zona basal, el aspecto desgranulado de los eosinófilos y la presencia de microabscesos eosinófilos. Estudios posteriores revelaron una entidad descrita como sensible a los IBP.

La eosinofilia esofágica y estudios transcriptómicos sugieren que esta entidad se parece más a la esofagitis eosinofílica que a la enfermedad por reflujo gástrico. Por lo tanto, la mayoría de las guías actuales sugieren que no es necesario un ensayo con dosis elevadas de los IBP para establecer un diagnóstico de esofagitis eosinofílica si está presente el contexto clínico correcto. Podría considerarse a los IBP como un tratamiento inicial de la esofagitis eosinofílica, aunque todavía no se sabe si los pacientes con eosinofilia esofágica que responden a los IBP mantienen la capacidad de respuesta a este tratamiento. Más allá del esófago, los eosinófilos normalmente se encuentran en el tracto GI y, por lo tanto, pueden representar un papel en el mantenimiento de la homeostasis.

Hay pocos estudios que describen los niveles de eosinófilos en el tejido GI normal. Debrosse y col. realizaron un estudio en niños de un hospital pediátrico que fueron sometidos a endoscopia con biopsias y que finalmente resultaron ser normales. Como umbral para la eosinofilia tisular se propuso usar 2 veces el recuento máximo de eosinófilos en cada segmento GI. Este método da como resultado diferentes segmentos del intestino grueso con diferentes cortes, siendo el colon ascendente el que tiene el umbral más elevado para el diagnóstico.

En la actualidad, se acepta la existencia de eosinofilia gástrica si hay 30 eosinófilos/campo de gran aumento en al menos 5 campos de alta potencia, con fines de historia clínica e inscripción natural en el estudio, con un umbral similar para el intestino delgado. Se necesitan más estudios para determinar si solo el número de eosinófilos define la enfermedad en cada segmento del tracto GI , y hasta qué umbral.

Interpretación de la eosinofilia

El contexto clínico es importante. ¿El valor anormal es nuevo? ¿Es persistente? ¿Cuáles son los síntomas clínicos y los medicamentos concomitantes asociado con la anormalidad de laboratorio?, y ¿Cómo cambia eso a lo largo del tiempo y/o el tratamiento? Por lo tanto, una historia completa y un examen físico detallados son fundamentales en este entorno.

La eosinofilia leve en un paciente que toma dosis elevadas de corticosteroides mientras está febril se interpretaría de manera diferente a un paciente sin síntomas pero con una eosinofilia moderada. Por otra parte, si los eosinófilos son patógenos y causantes de enfermedades o si son parte del medio celular que se reclutan en el sitio de la enfermedad sigue siendo una pregunta abierta.

Condiciones asociadas con eosinofilia

La eosinofilia está asociada con varias condiciones médicas, incluyendo enfermedades alérgicas y condiciones específicas,  desde las más comunes como la reacción a un medicamento, hasta enfermedades eosinofílicas raras, como los SHE.

> Infecciones

La eosinofilia se asocia clásicamente con enfermedades parasitarias (por ej., helmintiasis). Un enfoque es considerar las características del paciente, viajes previos e historial de exposición, con lo que se obtiene una guía para la evaluación. Si se sospecha que un paciente tiene una infección parasitaria, puede estar justificada su derivación a un infectólogo. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede estar asociada con eosinofilia, aunque existen factores de confusión, como el uso de medicamentos o la concomitancia de infecciones oportunistas o parasitarias.

En un estudio de casos y controles, alrededor del 10% de los pacientes con VIH no tratados previamente tenían eosinofilia en sangre y una carga viral de ARN del VIH ligeramente más elevada, sin diferencias en edad, sexo, raza o recuento basal de CD4, en comparación con un grupo de pacientes control con VIH y sin eosinofilia en sangre ni tratamiento previo.

En ese estudio, la presencia de erupción, incluyendo la foliculitis eosinofílica (aunque no exclusivo de ella) fue más probable en pacientes con eosinofilia en sangre (46% en el grupo casos vs 25% en el grupo control). Las infecciones tuberculosas y micobacterianas no tuberculosas se asocian con eosinofilia. Cabe destacar que las infecciones bacterianas se asocian con eosinopenia.

El tratamiento está dirigido a la infección subyacente. La resolución de la infección suele asociarse con una disminución o resolución de la eosinofilia, aunque esto puede no ocurrir inmediatamente. Por ejemplo, después de una dosis única de dietilcarbamazina o del tratamiento con ivermectina se puede observar infección por loa loa, eosinofilia asociada al postratamiento, pudiendo tardar días o semanas en resolverse.

En un estudio de infección por Strongyloides stercoralis en zonas rurales de India, la eosinofilia disminuyó 6 meses después del tratamiento y, en algunos casos, no se resolvió. En raras ocasiones puede ocurrir el SHE como resultado de infecciones parasitarias activas mientras que el tratamiento en esos casos todavía está dirigido a la causa infecciosa subyacente.

> Medicamentos

Los medicamentos son la causa más común de eosinofilia persistente en los países desarrollados, pero el hallazgo de laboratorio no es ni sensible ni específico de una reacción a un fármaco. En un estudio de reacciones farmacológicas cutáneas agudas en pacientes hospitalizados (n = 55), la eosinofilia en sangre (definida como >700 células/mm3) se observó solo en el 18%, y se observaron eosinófilos tisulares en el 24% de los casos.

Por otra parte, solo la mitad de aquellos con eosinófilos tisulares comprobados por biopsia (12% de los casos) tenían eosinofilia concurrente en sangre. Por lo tanto, la falta de eosinofilia en la sangre o de eosinófilos detectados en la biopsia de tejido no debe ser usada para descartar alergia o reacción eosinofílica a fármacos.

Por otra parte, hay muchas reacciones alérgicas a medicamentos que no se cree que estén mediadas por eosinófilos o asociadas a ellos, incluidos la hipersensibilidad tipo 1 mediada por inmunoglobulina (Ig) E, la hipersensibilidad retardada (dermatitis de contacto), la enfermedad del suero y la necrólisis epidérmica tóxica/síndrome de Stevens- Johnson.

Las reacciones a los medicamentos asociadas a la eosinofilia pueden variar desde la eosinofilia benigna y transitoria con o sin erupción cutánea hasta una afectación más grave de los órganos internos como en la reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (ESS).

 

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