Secuelas orgánicas y funcionales | 26 JUL 22

Interacción intestino-cerebro en el síndrome post COVID-19

Incidencia, fisiopatología mecanismos de los cuadros digestivos y probable manejo
Autor/a: Rithvik Golla, Sudheer Kumar Vuyyuru, Bhaskar Kante, Saurabh Kedia, Vineet Ahuja Postgraduate Medical Journal Published Online First: 01 July 2022.
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencia bibliográfica
Texto principal
Introducción

El nuevo coronavirus llamado SARS-CoV-2 es el responsable de la actual pandemia mortal que ha causado millones de muertes en todo el mundo, con la aparición de nuevas variantes que, de vez en cuando, representan una amenaza para la humanidad.

El SARS-CoV-2 pertenece a la subfamilia ß-coronavirus que también incluye otros virus patógenos importantes como SARS-CoV1 y MERS-CoV (coronavirus respiratorio de Medio Oriente). El convertidor de la angiotensina-2 (ACE-2) es el receptor dominante del huésped responsable de la unión del virus a las células intestinales.

COVID-19 es una enfermedad multisistémica con afectación respiratoria predominante y, por lo tanto, los estudios a largo plazo se han enfocado en las secuelas, principalmente en la exploración del aspecto pulmonar. Sin embargo, los síntomas gastrointestinales (GI) como la diarrea, los vómitos, las náuseas y el dolor abdominal, se observan aproximadamente entre el 12% y el 20% de los pacientes infectados con este virus; y varios estudios realizados en todo el mundo han mostrado lo mismo.

Una proporción de pacientes que se recupera de COVID-19 puede tener síntomas sistémicos prolongados o desarrollar síntomas nuevos, dando lugar al denominado "COVID-19 prolongado o largo” o síndrome de “COVID-19 post agudo” (PACS, por sus siglas en inglés). Así como se ha aceptado que después de un episodio de GI aguda puede ocurrir un síndrome del intestino irritable (SII) funcional post infección, también se ha postulado que la infección por COVID-19 conduciría al desarrollo de enfermedades funcionales post COVID o trastornos de la interacción intestino-cerebro (FGID/DGB, por sus siglas en inglés)).

Definición del síndrome COVID-19 post agudo

No existe una definición universalmente aceptada de estos síndromes o COVID-19 prolongado. Varias sociedades científicas del Reino Unido definieron a esta entidad a partir de signos y síntomas que se desarrollan durante o después de una infección compatible con COVID-19, presente durante más de 12 semanas y que no pueden ser atribuidos a diagnósticos alternativos.

El CDC (Centro para el Control de Enfermedades) ha definido a los PACS como una amplia gama de consecuencias para la salud/síntomas persistentes, que están presentes durante ≥4 semanas después de la infección del SARS-CoV-2. Estos síndromes han sido arbitrariamente divididos en subagudos, cuando los síntomas persisten entre 4 y 12 semanas y, crónicos, cuando persisten más allá de las 12 semanas.

A pesar de que los estudios se han enfocados predominantemente en la exploración de las secuelas del aparato respiratorio, las manifestaciones GI han surgido como un componente importante del COVID-19 prolongado, lo que necesita ser explorado más a fondo.

Coronavirus y tracto gastrointestinal

Se sabe que el coronavirus involucra al tracto GI y ha sido implicado como un agente causante de diarrea en animales. En 1982, un estudio de India demostró la existencia de partículas similares al coronavirus en enterocitos alterados, en la microscopía electrónica, así como la excreción de un gran número de partículas virales en un paciente con malabsorción. La expresión del receptor de ACE-2 es abundante en las células glandulares gástricas y duodenales, y en las células epiteliales rectales.

La excreción fecal de ARN viral fue demostrada en EE. UU por primera vez en 12 pacientes.

En un estudio de 74 pacientes infectados con el virus se halló ARN en muestras fecales hasta una media de 11,2 días más, tras hisopados nasofaríngeos negativos. A través de un estudio longitudinal se ha demostrado la persistencia del virus durante una media de 13 días en comparación con una menor duración en muestras de sangre y orina.

Un estudio de 69 niños halló que la duración de la excreción viral a través del tracto respiratorio desde el inicio de los síntomas fue una media de 11,1±5,8 días, mientras que la duración media de la eliminación viral por el tracto GI fue de 23,6±8,8 días. En el 89% de estos casos, incluso después del hisopado faríngeo negativo, la eliminación viral por el tracto GI persistió durante 25 a 30 días. También se ha detectado ARN viral en muestras de heces, en asociación con mayor gravedad de la enfermedad.

El tropismo intestinal es evidente y varios estudios han postulado la posible transmisión fecal-oral. Una revisión de 15 estudios mostró una frecuencia agrupada de síntomas GI que osciló entre el 3,0% y el 39,6% en 2.800 pacientes. Un metanálisis mostró que en la infección por SARS-CoV-2 hubo una prevalencia de síntomas GI, como diarrea, náuseas/vómitos y dolor/malestar abdominal, del 9,8%, 10,4% y 7,7%, respectivamente.

Interrelación intestino-pulmón

Hay una creciente evidencia acerca del vínculo entre el microbioma intestinal y otros órganos vitales del cuerpo humano, como el cerebro, el hígado y el pulmón. En la patogenia de varios trastornos orgánicos y funcionales ha sido implicada la interrelación intestino-cerebro e intestino-hígado.

El vínculo entre el intestino y los pulmones constituye una vía importante, conocida como eje intestino-pulmón. Estudios recientes han planteado la hipótesis de que las endotoxinas, los metabolitos de la microflora, las citocinas y las hormonas pueden llegar desde el intestino al nicho pulmonar, en una interrelación bidireccional del eje intestino-pulmón.

Los estudios han demostrado que los pacientes que tienen trastornos GI crónicos también son más susceptibles a las enfermedades respiratorias.

La microbiota intestinal afecta la expresión de receptores de interferón (IFN) tipo I en las células epiteliales respiratorias, que normalmente responden a las infecciones virales mediante la producción de IFN-α y β, restringiendo así su replicación.

Un estudio publicado en 2012 mostró que los macrófagos y las células dendríticas de ratones libres de gérmenes no pudieron producir varias citocinas como IFN-α, IFN-β, interleucina (IL)-6, factor de necrosis tumoral (TNF), IL-12 e IL-18 en respuesta a ligandos microbianos o infecciones virales.

Se ha demostrado que el tratamiento con antibióticos y la depleción de bacterias Gram positivas intestinales conduce a un deterioro de la distribución y activación de las células dendríticas del tracto respiratorio, lo que a su vez conduce a una disminución de la migración de estas células desde el pulmón hasta los ganglios linfático de drenaje.

Los mecanismos propuestos para explicar esta interrelación intestino-pulmón son los siguientes:

1. Los microbios asociados a patrones moleculares podrían ser absorbidos a través de la luz intestinal y conducidos a los tejidos extraintestinales, como los pulmones, donde se podrían activar los receptores de reconocimiento de patrones, influyendo en la respuesta inmunológica innata del huésped.

2. Varias citocinas, hormonas y factores de crecimiento secretados por la mucosa intestinal en respuesta a la microflora intestinal podrían alcanzar la circulación sistémica y actuar sobre otros tejidos extraintestinales.

3. La hipótesis de que todos los tejidos mucosos están interconectados, es decir, las células inmunitarias están activadas en un sitio de la mucosa y pueden influir y alcanzar otros sitios mucosos distantes, ejerciendo así su influencia.

4. Los metabolitos de la microbiota absorbidos en la mucosa intestinal pueden conducir a la modulación de la inmunidad de la mucosa; este efecto es conocido como “reprogramación metabólica”.

Se ha descubierto que el virus SARS-CoV-2, además de infectar las células epiteliales pulmonares, infecta las células inmunitarias, y la hiperreacción de estas células provoca daño inmunológico y la subsiguiente tormenta de citocinas.

Los niveles elevados de citocinas pueden alterar el microbioma intestinal y, posteriormente, conducir a un aumento de la permeabilidad intestinal y del daño.

La ruptura de la integridad de la barrera de la membrana alveolar puede provocar la translocación de partículas del SARS-CoV-2, desde el pulmón hacia la circulación, y posteriormente a la luz intestinal. Esto puede explicar la detección de partículas virales en las heces, en ausencia del virus completo, causando la transmisión.

Dado el importante papel de la microbiota intestinal en la regulación de las respuestas inmunitarias en la superficie de las mucosas, los autores enfatizan la necesidad de más estudios de la microbiota para mejorar la comprensión de estas interacciones en el contexto de la infección por SARS-CoV-2. La modulación de pulmón-microbiota intestinal por los probióticos podrían representar una herramienta importante en el control de la inflamación excesiva que generalmente empeora la evolución de la enfermedad y el pronóstico.

SII post infección/FGID/DGBI post COVID-19

La primera descripción formal del SII post infección fue publicada en 1962. Una revisión sistemática y metanálisis mostró que el riesgo de desarrollar SII aumentó 6 veces después de una infección GI, permaneciendo elevado durante los siguientes 2-3 años. Sociedades científicas italianas especializadas en SII revisaron 45 estudios e hicieron el seguimiento de más de 21.000 personas con GI, durante 3 meses a 10 años y hallaron una prevalencia combinada de SII del 10 % a los 12 meses.

La prevalencia parece ser menor que en la GI viral. En E EE. UU., el análisis de los datos de 10.718 pacientes de 3 brotes de norovirus mostró que tenían 1,5 veces más riesgo de estreñimiento, reflujo gastroesofágico y dispepsia después de una GI aguda por norovirus.

En otro estudio, Marshall et al describieron una prevalencia significativamente mayor de SII post infección después de un brote de GI aguda por norovirus en comparación con los individuos no infectados (23,6 % vs. 3,4 %) a los 3 meses. Sin embargo, no hubo diferencia a los 6, 12 y 24 meses.

En un estudio italiano se obtuvieron resultados similares después de un brote de norovirus. Respecto de la asociación entre FGID post GI y el rotavirus en niños, los resultados son discordantes. Un metanálisis comprobó trastornos digestivos post COVID-19 en el 12% de los pacientes.

Actualmente se está investigando FGID/DGBI post-COVID-19, y ya hay trabajos publicados. En un estudio multicéntrico prospectivo con control de casos que  comparó 280 pacientes con COVID-19 con 264 controles sanos históricos y halló que a los 6 meses de seguimiento el 5,3% desarrolló SII, 1,8% tenían SII y dispepsia superpuesta no investigada, mientras que el 2,1% desarrolló dispepsia. El subtipo más común de SII fue el asociado a diarrea (60%).

En un cuestionario basado en un estudio de 200 pacientes,, el 39,5 % desarrolló diarrea funcional de novo y síntomas símil SII. Fuera de ellos, la mayoría tenía dispepsia funcional. En un estudio prospectivo de cohorte, de 1.783 pacientes con COVID-19, 220 (29%) relataron síntomas GI a los 6 meses, que incluyeron diarrea (10%), estreñimiento (11%), dolor abdominal (9%), náuseas y/o vómitos (7%) y, acidez estomacal (16%).

En otro estudio de 73.435 usuarios de la US Veterans Health Administration mostró muchos trastornos de la motilidad, trastornos esofágicos y dolor abdominal, todos autoinformados. En EE. UU., otra encuesta en línea realizada recientemente a más de cientos de mieles de pacientes de COVID-19 ha demostrado que la prevalencia de SII y de dispepsia funcional aumentó en un 75% en comparación con las estimaciones pre-COVID-19.

Otra encuesta en línea en la población japonesa (casi 5.000 participantes) mostró una prevalencia de diarrea funcional del 8,5%, SII en el 16,6% y la superposición SII con diarrea funcional, en el 4,0% de los participantes, lo que indican un aumento del FGID post COVID-19. Otra encuesta vía Internet mostró que 1.896 participantes tuvieron mayor prevalencia de FGID en comparación con los controles. Sin embargo, excepto el estudio de Ghoshal y col., en Bangladesh, India, ninguno de los otros estudios definió las poblaciones de control para evaluar la prevalencia real y buscar factores predictivos de riesgo.

Factores de riesgo

Los datos de FGID/DGBI post-COVID-19 son limitados; pero varios factores de riesgo estudiados son similares a otros FGID post infección, observados durante las últimas décadas. También se comprobó que los pacientes con COVID-19 y síntomas GI durante la infección desarrollaron dispepsia e irritabilidad, similares a las del SII, 3 meses después de la recuperación.

Otro estudio comprobó que el sexo femenino y el antecedente de depresión y ansiedad se asociaron con una incidencia elevada de síntomas de FGID en el análisis multivariado. También se halló que el estrés psicológico es un factor de riesgo significativo. Hay evidencia que los pacientes con trastornos somatomorfos tienen mayor prevalencia de síntomas GI.

Otro factor de riesgo importante fue el uso desenfrenado de corticosteroides en esta pandemia.

Se ha postulado que el uso de esteroides puede causar un grado mayor de disbiosis intestinal que explica la asociación de FGID/DGBI, más comúnmente en casos graves de COVID-19.

Otros estudios mostraron que posiblemente la presencia de ansiedad/estrés previos precipite la aparición de FGID post infección/DGBI debido a la disfunción de la interacción intestino-cerebro, siendo un fuerte determinante en la patogenia de esta entidad.

Un estudio realizado en varios países asiáticos mostró que los encuestados que informaron síntomas de SII tuvieron peores resultados emocionales, sociales y en el bienestar psicológico que las personas encuestadas sin SII. Puede haber un aumento del riesgo de trastornos funcionales, aparte del SII y la dispepsia funcional, que deben ser explorados en estudios futuros.

 

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