Introducción

Sabizabulin es un nuevo disruptor de microtúbulos disponible por vía oral que se dirige, se une y entrecruza las subunidades de tubulina α y β para inhibir la polimerización e inducir la despolimerización de los microtúbulos en las células. Los microtúbulos son estructuras de transporte intracelular críticas para la entrada, el tráfico, la replicación y la salida de las células del coronavirus así como para desencadenar la respuesta inflamatoria innata y la tormenta de citocinas responsable del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), el shock séptico y, con frecuencia, la muerte.

El SDRA es una de las principales causas de mortalidad en la infección por Covid-19, ya que la infiltración de células inmunitarias en ambos pulmones provoca lesiones y edema en la membrana alvéolo-capilar; el aumento de la permeabilidad pulmonar lleva a que los exudados llenen los alvéolos, con la hipoxemia resultante. Los estudios preclínicos demuestran que sabizabulin tiene actividades antivirales y antiinflamatorias significativas al alterar la dinámica de los microtúbulos.

Antecedentes

Sabizabulin es un nuevo disruptor de microtúbulos oral que tiene actividades antivirales y antiinflamatorias duales en modelos preclínicos.

Métodos

Se realizó un ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo con pacientes hospitalizados con Covid-19 de moderado a grave que tenían un alto riesgo de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y muerte.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (2:1) a 9 mg de sabizabulin oral o placebo diariamente (hasta 21 días).

El punto final primario fue la mortalidad por todas las causas hasta el día 60.

Los puntos finales secundarios clave fueron los días en la unidad de cuidados intensivos (UCI), los días con ventilación mecánica y los días en el hospital.

Resultados

Un total de 204 pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento: 134 a sabizabulin y 70 a placebo. Las características basales fueron similares.

La superioridad de sabizabulin se demostró mediante un análisis intermedio planificado para los primeros 150 pacientes aleatorizados. El tratamiento con sabizabulin resultó en una reducción absoluta de 24,9 puntos porcentuales y una reducción relativa de 55,2 % en las muertes en comparación con el placebo (odds ratio, 3,23; IC del 95 %, intervalo de confianza, 1,45 a 7,22; P = 0,0042).

La tasa de mortalidad fue del 20,2 % (19 de 94) para sabizabulin frente al 45,1 % (23 de 51) para placebo.

Para los criterios de valoración secundarios clave, el tratamiento con sabizabulin resultó en una reducción relativa del 43 % en los días de UCI (P = 0,0013), una reducción relativa del 49 % en los días con ventilación mecánica (P = 0,0013) y una reducción relativa del 26 % en los días en el hospital (P=0,0277) versus placebo.

Discusión

Las vacunas siguen siendo el pilar para la prevención de infecciones graves y muertes por Covid-19. La mayoría de los pacientes se recuperarán de una enfermedad aguda de Covid-19. Los nuevos agentes antivirales molnupiravir y nirmatrelvir reducen la incidencia de hospitalizaciones o muertes relacionadas con el Covid-19 cuando se toman en un entorno no hospitalario dentro de los 3 a 5 días posteriores al inicio de los síntomas del covid-19. Para los pacientes que progresan a una enfermedad de COVID-19 de moderada a grave que requiere hospitalización, el riesgo de muerte sigue siendo alto. En este contexto, sin embargo, el antiviral molnupiravir no demostró beneficio clínico.

Sabizabulin es un nuevo disruptor de microtúbulos que tiene actividades antivirales y antiinflamatorias duales. Sabizabulin parece ser un miembro de una nueva clase de fármacos que se dirige, se une y entrecruza las subunidades de tubulina α y β de los microtúbulos para inhibir la polimerización e inducir la despolimerización de los microtúbulos, lo que altera la dinámica de los microtúbulos. Sabizabulin tiene una estructura química diferente y propiedades fisicoquímicas únicas en comparación con el fármaco más familiar, la colchicina. A diferencia de la colchicina, sabizabulin no es un sustrato para la glicoproteína P o CYP3A4, lo que puede dar como resultado concentraciones intracelulares y sanguíneas más altas y consistentes de sabizabulin que la colchicina.Por lo tanto, sabizabulin tiene una estructura química diferente y propiedades fisicoquímicas únicas en comparación con la colchicina.

La dosificación oral diaria de 9 mg de sabizabulin hasta 21 días demostró una eficacia significativa en este análisis intermedio de un ensayo clínico de fase 3 global, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes adultos hospitalizados con Covid-19 de moderado a grave que estaban en alto riesgo de SDRA y muerte. Sabizabulin demostró una reducción absoluta estadísticamente significativa del 24,9 % y una reducción relativa del 55,2 % en la mortalidad por todas las causas en el día 60, el criterio principal de valoración de la eficacia del estudio.

El análisis de mortalidad acumulada mostró que la reducción de muertes con sabizabulin comenzó en la primera semana de tratamiento y la reducción relativa de muertes alcanzó el 51,8 % en el día 29. Se informaron significativamente menos eventos adversos graves y eventos adversos para sabizabulin en comparación con placebo. También hubo menos interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos en el grupo de sabizabulin en comparación con el placebo.

En este estudio, sabizabulin se evaluó en pacientes hospitalizados con enfermedad moderada a grave de Covid-19. Los criterios de inclusión se seleccionaron por diseño para incluir pacientes con el mayor riesgo de SDRA y muerte por Covid-19. Los pacientes hospitalizados inscritos tenían que demostrar una enfermedad de Covid-19 de moderada a grave (al menos suplementos de oxígeno con SpO 2del 94% o menos mientras se respira aire ambiente). Los pacientes con una puntuación de la OMS de 4 (que recibían oxígeno suplementario) debían tener una comorbilidad que los pusiera en alto riesgo de muerte; y no se impuso ninguna limitación a la duración de los síntomas de Covid-19 antes de la inscripción.

En consecuencia, la tasa de mortalidad en el grupo de placebo para este estudio fue del 35,3 % en el día 29; para el día 60, la tasa de mortalidad en este grupo aumentó aún más hasta el 45,1 %. Es evidente que la tasa de mortalidad de los pacientes hospitalizados con Covid-19 de moderado a grave sigue siendo alta incluso con las terapias disponibles, como el agente antiviral remdesivir, los inmunomoduladores o los agentes antiinflamatorios. Al dirigirse al tráfico de microtúbulos, sabizabulin tiene actividad antiinflamatoria y antiviral dual. Estos datos demuestran que el tratamiento con sabizabulin redujo significativamente la mortalidad con un perfil de seguridad y efectos secundarios aceptable en pacientes hospitalizados con Covid-19 de moderado a grave con alto riesgo de SDRA.