Hipopituitarismo congénito

El hipopituitarismo congénito (HC) se caracteriza por la deficiencia de 1 o más hormonas producidas por la hipófisis anterior o liberadas por la hipófisis posterior. La incidencia estimada de HC es de 1 cada 4.000 a 1 cada 10.000 nacidos vivos, siendo muchos casos esporádicos y sólo algunos con una causa genética determinada. ^(1)(2)(3)(4) Los recién nacidos a menudo son asintomáticos o se presentan con síntomas inespecíficos, lo que hace que el diagnóstico sea extremadamente difícil.

La glándula pituitaria juega un papel crítico en el crecimiento y en los procesos metabólicos y reproductivos. La pituitaria anterior consiste de 5 tipos de células que sintetizan y secretan 6 hormonas: somatotropas (hormona de crecimiento [GH]), corticotropas (hormona adrenocorticotrópica [ACTH]), tirotropas (hormona estimulante de la tiroides [TSH]), gonadotropas (hormona foliculoestimulante [FSH] y hormona luteinizante [LH]), y lactotropas (prolactina).⁽⁵⁾⁽⁶⁾ Estas hormonas están directamente reguladas por factores liberados por el sistema neurosecretor parvocelular hipotalámico y transportados a través del sistema sanguíneo portal hipofisario.⁽⁷⁾

La hormona liberadora de hormona de crecimiento, la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de tirotropina y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) son liberadas por el hipotálamo para estimular la hipófisis anterior para que secrete GH, ACTH, TSH, y LH y FSH, respectivamente.^(5)(8)(9)

La somatostatina inhibe la liberación de GH, y el factor inhibidor de prolactina inhibe la liberación de prolactina. El lóbulo posterior almacena y secreta oxitocina y hormona antidiurética (también conocida como “vasopresina”), producidas por los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y mediado por estímulos neurales.^(6)(10)

Los neonatos con HC pueden presentarse con deficiencias hormonales aisladas o con una combinación de múltiples deficiencias hormonales, algunas de los cuales pueden no manifestarse hasta más tarde.

El diagnóstico, sin embargo, puede ser complicado debido a que varios signos y síntomas pueden ser inespecíficos y pueden estar relacionados con un proceso de enfermedad. ⁽²⁾

Dada la importancia de varias de las hormonas producidas por la hipófisis, el diagnóstico precoz es esencial para prevenir la morbilidad severa y la mortalidad. Esta revisión destaca el desarrollo normal y la organogénesis de la glándula pituitaria, las causas genéticas selectivas de HC, la presentación clínica en el período neonatal asociada con deficiencias hormonales específicas y, por último, los métodos actualmente recomendados para un diagnóstico y manejo precisos de los neonatos con sospecha de HC.

La glándula pituitaria deriva del tejido ectodérmico. La adenohipófisis (lóbulo anterior) se origina en el ectodermo oral (orofaringe primitiva, bolsa de Rathke) y la neurohipófisis (hipófisis posterior y tallo) deriva del ectodermo neural (infundíbulo, engrosamiento en la base del diencéfalo).

El hipotálamo, que se desarrolla simultáneamente pero independientemente de la hipófisis, surge a partir de la porción ventral del diencéfalo. Aunque el hipotálamo y la hipófisis son funcionales a las 12 semanas de gestación, el eje hipotálamo-hipófisis se desarrolla más tarde alrededor de las 18 a 20 semanas de gestación, y continúa madurando durante el resto de la gestación y el período posnatal. ^{(2)(11)(12)(13)}

El desarrollo normal de la hipófisis depende de la cascada temporal y espacial de moléculas de señalización y factores de transcripción.

La primera molécula señalizadora secretada es BMP4, seguida de FGF8, que activa 2 genes reguladores clave—LHX3 y LHX4—que son críticos en la maduración de la bolsa rudimentaria a una bolsa definitiva. ^{(3)(5)(11)(12)}

Los tipos de células dentro de la pituitaria anterior se desarrollan en un orden específico, controlado por una expresión coordinada y la regulación de diversos factores de transcripción ⁽⁵⁾

Los factores de transcripción involucrados en la diferenciación celular de la glándula pituitaria incluyen PIT1,PROP1, HESX1 y LHX3. Las primeras células en diferenciarse son las corticotropas y las tirotropas ventrales, seguidas de las somatotropas, tirotropas dorsales, gonadotropas y lactotropas. ^{(3)(14)(15)(16)} Los defectos en cualquier parte de esta secuencia de desarrollo podrían conducir a deficiencias hormonales aisladas o múltiples con o sin déficit extrapituitario.

Cuando el HC es causado por mutaciones genéticas en los genes involucrados en la organogénesis temprana, es típicamente parte de un síndrome que implica defectos extrahipofisarios y anomalías de la línea media como labio leporino y/o paladar hendido. ⁽⁵⁾ Por el contrario, las mutaciones en genes involucrados en etapas posteriores de desarrollo tienden a resultar en fenotipos variables de deficiencias hormonales pituitarias combinadas (DHPC) sin la presencia de defectos extrahipofisarios. ⁽³⁾

> Variantes de displasia septo-óptica

La displasia septo-óptica (DSO) se clasifica por la presencia de al menos 2 de los siguientes: hipoplasia del nervio óptico, anomalías de línea media (ej., agenesia de cuerpo calloso, ausencia del septum pellucidum), y/o hipoplasia hipofisaria con hipopituitarismo. ^(17)(18) La DSO ocurre en 1 de cada 10.000 nacimientos, y los factores de transcripción implicados incluyen HESX1, SOX2, SOX3 y OTX2, aunque la mayoría de los casos no tienen mutación identificable. ⁽¹⁸⁾

Las anormalidades endócrinas involucradas varían, siendo la más común la deficiencia de GH, seguida de deficiencias de TSH y ACTH y deficiencias variables de gonadotropina. ^{(3)(9)(19)(20)} En el neonato, el nistagmo errante es a menudo un reflejo de hipoplasia del nervio óptico y ceguera y debe despertar la sospecha de DSO. ⁽²⁾

> Síndrome de interrupción del tallo hipofisario

El síndrome de interrupción del tallo hipofisario es una anomalía congénita de la glándula pituitaria definida por la tríada de un tallo pituitario delgado o interrumpido, ausencia de o hipófisis posterior ectópica (HPE), e hipófisis anterior pequeña o ausente. ⁽²¹⁾ Los pacientes pueden tener una deficiencia aislada de GH o DHPC, y puede presentarse con hipoglucemia, ictericia, micropene y/o criptorquidia en neonatos. Se han reportado mutaciones raras en HESX1, LHX₄, OTX₂, SOX₃ y PROKR2, entre otras. ⁽²²⁾

Más recientemente, se han identificado mutaciones en GPR161 en 2 hermanos que presentaban baja estatura, restricción del crecimiento, y antecedentes de episodios de hipoglucemia en el contexto de GHD, hipoplasia de pituitaria anterior y HPE. ⁽²³⁾ Estos niños también tenían un quinto dedo corto, ptosis unilateral, y alopecia congénita.⁽²³⁾

> Deficiencias hipofisarias en el síndrome CHARGE

El síndrome CHARGE es una malformación autosómica dominante que involucra varios sistemas de órganos. Se caracteriza por la presencia de coloboma, defectos de los nervios craneales, defectos cardíacos, atresia de coanas, retraso en el crecimiento y desarrollo, genitales anormales o subdesarrollados debido a hipogonadismo hipogonadotrófico y anomalías del oído con pérdida de la audición neurosensorial. ^(24)(25) Entre los pacientes con síndrome CHARGE, se encontró que la mayoría tenía algún tipo de trastorno endocrino, incluyendo baja estatura, hipogonadismo hipogonadotrófico, hipotiroidismo y DHPC, la mayoría con mutaciones en CHD₇. ^(24)(25)(26)

> PROP1

PROP₁ codifica una proteína homeodominio de tipo pareada esencial para la represión de HESX1 y la expresión de POU1F1; es fundamental para el desarrollo de la mayor parte de las células de la hipófisis anterior y, por lo tanto, puede presentarse con múltiples deficiencias de hormonas hipofisarias. ^(3)(27) Las mutaciones recesivas de PROP1 a menudo presentan deficiencias de GH temprano en la vida y pueden también presentarse con deficiencia de gonadotropina, incluyendo micropene, criptorquidia, ausencia de pubertad y/o esterilidad. La TSH y la ACTH suelen ser normales en el recién nacido, pero las deficiencias de estas hormonas pueden manifestarse tarde en la vida. ^(27)(28)

> POU1F1 (anteriormente conocido como PIT-1)

POU1F1 es un factor de transcripción específico de la hipófisis responsable de la diferenciación de células somatotropas, lactotropas, y tirotropas, que secretan GH, prolactina y TSH, respectivamente. ^(3)(29) La mayoría de las mutaciones reportadas son autosómicas recesivas, aunque se han reportado 5 mutaciones autosómicas dominantes. ^(8)(16) Similar a las mutaciones de PROP1, las manifestaciones tempranas pueden deberse a la deficiencia de GH, con individuos que presentan retraso temprano en el crecimiento y falla de medro. También pueden ocurrir manifestaciones tardías de deficiencia de TSH. ^(3)(8)(16)

> LHX3: hipopituitarismo con anomalías de la columna

El gen LIM homeobox 3 (LHX3) está involucrado en la compleja cascada de señalización del desarrollo pituitario y la maduración de la bolsa de Rathke, siendo esencial en la diferenciación de células gonadotropas, tirotropas, somatotropas y lactotropas. ⁽³⁾ Las mutaciones en LHX3 típicamente resultan en deficiencia de GH, TSH, prolactina y LH/FSH; más recientemente, se ha informado deficiencia de ACTH. ⁽³⁰⁾ Los pacientes comúnmente se presentan con columna cervical rígida con movimiento limitado del cuello y el tronco, así como con diversos grados de pérdida de la audición neurosensorial. ⁽³⁰⁾

> LHX4: hipopituitarismo con hallazgos cerebelosos e insuficiencia cardíaca

El gen LHX4 está involucrado en la invaginación de la bolsa de Rathke y también se cree que juega un papel en la estrecha coordinación del desarrollo del cerebro y la forma del cráneo. Mutaciones heterocigotas han resultado en hipopituitarismo variable con deficiencias de GH, TSH, ACTH y gonadotropinas. ⁽³⁾ Los recién nacidos con múltiples deficiencias hormonales relacionadas con la mutación de LHX4 también pueden presentarse con insuficiencia cardíaca, que puede tratarse exitosamente con hidrocortisona y tiroxina. ⁽³¹⁾

> TBX19: Deficiencia aislada de ACTH

La deficiencia aislada de ACTH es extremadamente rara y es causada principalmente por mutaciones recesivas en TBX19 (anteriormente TPIT). Los recién nacidos presentan hipoglucemia severa que puede resultar en convulsiones e ictericia colestásica persistente. Los hallazgos de laboratorio incluyen concentraciones basales bajas de ACTH y cortisol con una pobre respuesta de ACTH a CRH. El diagnóstico rápido es crítico ya que esto puede ser una causa potencial de muerte durante el período neonatal si la terapia de reemplazo no es iniciada inmediatamente. ⁽³²⁾

> IGSF1: Hipotiroidismo central y macroorquidia

IGSF1 se localiza en Xq26 y se expresa en la hipófisis (células somatotropas, lactotropas, tirotropas) y testículos. Las mutaciones en el gen IGSF1 están ligadas al cromosoma X y son la causa más frecuente de hipotiroidismo congénito aislado. ⁽³³⁾ Los varones se presentan con hipotiroidismo central congénito, pubertad retrasada y macroorquidia del adulto, con algunos también presentando deficiencias de GH y prolactina. Las mujeres afectadas típicamente presentarán hipotiroidismo central que se manifiesta al nacer, con deficiencias posteriores de prolactina y gonadotropinas que llevan a pubertad retrasada. ^(3)(33)

El HC es difícil de detectar en el recién nacido. Los signos presentes en el período neonatal son a menudo inespecíficos y pueden incluir hipoglucemia, letargo, apnea, alteraciones electrolíticas, inestabilidad hemodinámica, escasa ganancia de peso y dificultad con la alimentación.

El peso y la talla al nacer tienden a ser normales.

Algunos bebés pueden presentar anomalías genitales, malformaciones oculares y/o defectos de la línea media asociados, con la presentación clínica y la gravedad dependiendo de las deficiencias hormonales específicas presentes. ⁽²⁾

Un alto índice de sospecha para HC y la implementación temprana de la terapia de reemplazo es fundamental para evitar la descompensación clínica y resultados devastadores. Desafortunadamente, la sensibilidad y especificidad de muchas de las pruebas diagnósticas disponibles son limitadas en recién nacidos, especialmente en prematuros, por la falta de valores normativos y su propia inmadurez del eje hipotálamo-hipofisario. ⁽²⁾

Además, debido a la naturaleza inespecífica de muchos de los signos presentes durante el período neonatal, el diagnóstico puede retrasarse. Los neonatos con una deficiencia combinada de ACTH y GH pueden presentarse con hipoglucemia hipocetósica grave que es difícil de diferenciar del hiperinsulinismo congénito.

Por lo tanto, en un neonato con hipoglucemia persistente, la evaluación de deficiencias de hormonas hipofisarias debe acompañarse de la evaluación de la secreción inadecuada de insulina para permitir un diagnóstico y tratamiento adecuados. ^(9)(34) Además, la colestasis y la hepatitis neonatal también pueden ser manifestaciones de DHPC o de deficiencias aisladas de TSH o ACTH y por lo tanto deben estar en el diferencial. ^(35)(36)(37)