Actualización del diagnóstico y tratamiento | 05 JUL 22

Acromegalia

La acromegalia generalmente es causada por el exceso de hormona de crecimiento (GH, por sus siglas en inglés), secretada por un adenoma hipofisario y se asocia con una morbilidad y mortalidad sustancial.
Autor/a: Nazanin Ershadinia, Nicholas A. Tritos Mayo Clin Proc. February 2022;97(2):333-346 n
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencia bibliográfica
Texto principal
Fisiología de la hormona del crecimiento

> Secreción pulsátil de GH por la hipófisis anterior

Normalmente, las células somatotrofas están bajo el control dual ejercido por péptidos hipotalámicos, incluyendo la estimulación por la hormona de crecimiento liberadora de hormonas (GHRH, por sus siglas en inglés) y la inhibición por la somatostatina. La grelina, secretada predominantemente por el fundus gástrico y también expresada en el hipotálamo proporciona un estímulo adicional poco comprendido de la secreción de GH.

En individuos sanos, la GH se segrega en forma episódica, sobre todo durante el sueño de ondas lentas o durante el ejercicio. La GH ejerce múltiples efectos sobre el metabolismo y promueve el crecimiento del tejido, ya sea directa o indirectamente; las acciones indirectas de la GH están mediadas por GH inducida por la estimulación del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1, por sus siglas en inglés) , secretado por los hepatocitos y las células musculares y óseas, entre otras, actuando de manera endocrina o paracrina. En individuos sanos, la secreción de GH está bajo el control de retroalimentación negativa por el IGF-1 circulante, mayormente de origen hepático.

A diferencia de la GH circulante, los niveles séricos del IGF-1 son estables durante un lapso de 24 horas y sirven como una medida de la acción de la GH. Esta hormona ejerce su acción unida a su receptor afín (GHR), un miembro de la superfamilia de receptores de citocinas.

El GHR existe en una forma dimérica antes de unirse al ligando. Al unirse la GH, el GHR sufre cambios em su conformación que permiten la activación de la Janus kinase 2 (JAK2), conduce a la fosforilación y activación de varios transductores de señal y activadores de transcripción (STAT), incluyendo STAT 1, que median la señalización de la GH intracelular. Se han reconocido vías de señalización adicionales de la GH.

El IGF-1, secretado en respuesta a la acción de la GH, media sus efectos uniéndose al receptor IGF-1 ubicado en la membrana celular de las células diana. En la unión del ligando, se activa la tirosinacinasa intrínseca del receptor IGF-1, lo que conduce a la fosforilación de varios sustratos y la activación negativa del fosfatidilinositol 3-cinasa y las vías de la proteínacinasa activada por Ras-mitógeno.

Patogenia de la acromegalia

En la mayoría de los casos, la acromegalia ocurre como consecuencia de la exposición crónica al exceso de GH, secretada por un adenoma hipofisario somatotrofo de forma no regulada. Éstos son típicamente tumores benignos y pueden clasificarse histológicamente como densamente granulados, escasamente granulados, células madre acidófilo y somatolactotrofos mixtos y adenomas mamosomatotrofos.

Los adenomas somatotrofos suelen ser esporádicos. Sin embargo, en una pequeña minoría de pacientes se presenta acromegalia familiar o sindrómica. Son adenoma familiares hipofisarios aislados, neoplasia endocrina múltiple 1 y acrogigantismo ligado al cromosoma X, síndrome de paraganglioma-feocromocitoma hereditario, complejo Carney, y neurofibromatosis 1.

La GH exógena, administrada en exceso, se presenta con el fenotipo de los pacientes con acromegalia. Muy raramente, la secreción de GHRH de un tumor neuroendocrino ectópico o gangliocitoma selar puede impulsar el exceso de GH de los somatotrofos hipofisarios. También se ha informado la secreción ectópica de GH de tumores de células de los islotes o linfomas.

Los adenomas hipofisarios somatotrofos generalmente secretan GH de forma autónoma, lo que conduce al exceso de GH y de IGF-1. Sin embargo, también se han hallado adenomas somatotrofos silenciosos que no están asociados a un síndrome de exceso hormonal. En los pacientes cuya enfermedad comienza antes de la fusión epifisaria el crecimiento lineal es mayor, lo que lleva al gigantismo. Por el contrario, los pacientes cuyos tumores ocurren después de la maduración epifisaria se desarrolla la acromegalia, caracterizada por rasgos faciales típicos (protuberancia frontal, mejillas prominentes y nariz, labios engrosados, prognatismo, dientes muy espaciados y macroglosia), agrandamiento acral y organomegalia.

Por otra parte, el exceso crónico de GH se asocia con múltiples manifestaciones: cardiovasculares (hipertensión, hipertrofia ventricular, insuficiencia cardíaca, arritmias), pulmonares (apnea obstructiva del sueño, neoplásicas (pólipos y cáncer colónicos, cáncer diferenciado de tiroides), endocrinos y metabólicos (resistencia a la insulina y diabetes mellitus, oligomenorrea), y musculoesqueléticos (deformidades vertebrales, osteoartropatía, síndrome del túnel carpiano). Alrededor del 70% de los adenomas somatotrofos son macroadenomas, definidos (> cm de diámetro mayor). Los macroadenomas hipofisarios pueden ejercer un efecto de masa en la hipófisis normal o en las estructuras circundantes, lo que lleva al hipopituitarismo, cefaleas o compromiso visual.

Diagnóstico de la acromegalia 

En pacientes jóvenes con un crecimiento lineal excesivo durante la infancia o la adolescencia se debe descartar el exceso de GH. En los adultos que presentan agrandamiento acral o rasgos faciales sugerentes se debe investigar la acromegalia, así como en aquellos que presentan una constelación de síntomas, signos o condiciones asociadas con la acromegalia (cefaleas frecuentes, transpiración excesiva, hipertensión, apnea del sueño, oligomenorrea, artralgias, síndrome del túnel carpiano y diabetes mellitus tipo 2).

Se necesita un elevado índice de sospecha para considerar el diagnóstico, particularmente si la enfermedad está en sus primeras etapas. Es común que el intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico sea de varios años. Un intervalo más largo entre el inicio de la enfermedad y el diagnóstico se ha asociado con una mayor mortalidad global y mayor número de comorbilidades, lo que confirma la importancia de la detección temprana.

Para detectar la acromegalia en pacientes con características sutiles es útil analizar los rasgos faciales actuales y anteriores. Se está estudiando el uso del Aprendizaje de Máquina (N. de la T: automático, automatizado o profundo), el cual es posible que permita la identificación precoz de la acromegalia, basado en el análisis de fotografías faciales, con una sensibilidad del 96%, una especificidad del 96%, un valor pred0ictivo positivo del 96% y un valor predictivo negativo del 95%.

El IGF-1 sérico, medido por inmunoensayo o cromatografía líquida/espectrometría de masa en tándem, no muestra una variación diurna significativa, y es la prueba diagnóstica de elección cuando se sospecha un exceso de GH.

En general, cuando la prueba se hace en condiciones de confiabilidad es precisa; sin embargo, se recomienda repetirla, particularmente cuando el resultado está en el límite o no encaja con la imagen clínica. Teniendo en cuenta que en la edad adulta, los niveles séricos de IGF-1 disminuyen con el avance de la edad, es fundamental que los intervalos de referencia sean establecidos cuidadosamente para pacientes de diferentes grupos etarios.

Los niveles séricos de IGF-1 normalmente aumentan durante la adolescencia, así como en el embarazo, lo que podría confundir la interpretación de la prueba en estos grupos. Por otro lado, los niveles séricos de IGF-1 pueden estar atenuados en pacientes con acromegalia que presentan resistencia a la acción de la GH, incluidos aquellos con enfermedad hepática o renal avanzada, hipotiroidismo grave, desnutrición, anorexia y diabetes mellitus mal controlada o, en mujeres que reciben estrógeno oral. El estrógeno induce al supresor de la señalización de citocinas (en los hepatocitos, lo que reduce la señalización mediada por GH y la secreción de IGF-1.

Para el diagnóstico de acromegalia no se recomienda medir por inmunoensayo los niveles séricos de GH en muestras al azar, ya que se ha asociado con resultados bioquímicos de tratamientos quirúrgicos o médicos. Los niveles séricos de GH, medidos cada 30 minutos durante 2 horas después de la administración de 75 g de glucosa oral puede ser útil para establecer el diagnóstico de acromegalia.

En la mayoría de los individuos sanos, los niveles de GH disminuyen a un nadir por debajo de 0,4 µg/l después de la administración de la glucosa (utilizando inmunoensayos sensibles). Por el contrario, los pacientes con acromegalia no logran suprimir los niveles séricos de GH después de la administración oral de glucosa. Sin embargo, el punto de corte para el diagnóstico óptimo de esta prueba ha sido motivo de debate. Para el uso clínico de rutina en el marco del diagnóstico de acromegalia se ha sugerido un punto de corte diagnóstico algo más elevado (1 µg/l) para los niveles nadir de GH, teniendo en consideración la precisión más limitada de algunos inmunoensayos de GH que están en uso en la actualidad.

Una vez confirmado el diagnóstico de acromegalia en base a los resultados de las pruebas endocrinas, y ante la sospecha de un adenoma hipofisario (la causa más común de acromegalia), deben obtenerse imágenes de resonancia magnética (RM). Si hay contraindicaciones para la RM se puede hacer una tomografía computarizada del cerebro (con especial atención en la silla turca). En un estudio, el 3,2% de los pacientes (6 de 190) con acromegalia no tenían tumor hipofisario evidente en la RM estándar. Entre los escasos pacientes con acromegalia sin tumor evidente en la RM hipofisaria, los niveles séricos de GHRH y las imágenes transversales del tórax y el abdomen puede ser útiles para detectar una fuente ectópica.

Manejo de la acromegalia

Visión de conjunto

Los pacientes con acromegalia no controlada tiene menor supervivencia, lo que se ha atribuido a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, respiratorias y neoplásicas. Los pacientes cuya enfermedad está controlada, incluidos aquellos con IGF-1 sérico normal y GH sérica baja (nivel aleatorio de GH <2,5 µg/l en los antiguos inmunoensayos policlonales o un nivel de GH <1,0 µg/l en los inmunoensayos monoclonales más nuevos), tienen tasas de mortalidad indistinguibles de las tasas de la población general.

En términos generales, los objetivos terapéuticos en pacientes con acromegalia incluyen la normalización de la secreción de GH o (al menos) la acción de la GH indicada por un nivel normal de IGF-1 como también por la resolución de los efectos de masa inducidos por el tumor, los síntomas relacionados con la acromegalia y las comorbilidades asociadas, todas con el objetivo de mitigar el exceso de mortalidad mientras se preserva la normalidad de la función hipofisaria.

Las opciones de manejo para pacientes con acromegalia incluyen la cirugía hipofisaria, el tratamiento médico y la radioterapia. La cirugía hipofisaria es la piedra angular del tratamiento para la mayoría de los pacientes. En general, la terapia médica y la radioterapia representan opciones de segunda y tercera línea, respectivamente, y normalmente son recomendadas para pacientes que no están en remisión después de la operación. Por otra parte, la terapia médica preoperatoria puede tener un papel en el manejo de pacientes con apnea del sueño o insuficiencia cardíaca, para reducir el riesgo perioperatorio.

Algunos estudios han informado que la terapia médica preoperatoria con ligandos de los receptores de somatostatina (LRS) puede mejorar las tasas de remisión quirúrgica. Sin embargo, las dudas metodológicas y las tasas bajas de remisión en los pacientes sometidos a cirugía sin tratamiento médico preoperatorio han planteado reparos acerca de la generalización de algunos de esos estudios. Algunos pacientes pueden ser candidatos para ser tratados en atención primaria con LRS, como los portadores de tumores que no comprimen el aparato óptico y que por su extensión hacia los senos cavernosos o clivus es imposible que sean curados mediante la cirugía, y también los que rechazan o tienen contraindicada la cirugía.

El Aprendizaje Profundo y otras tecnologías de inteligencia artificial pueden ser útiles para predecir con precisión la respuesta a la terapia. Además del tratamiento dirigido al tumor y al control del exceso de GH, se debe prestar especial atención para identificar y manejar las comorbilidades asociadas a la acromegalia, que pueden conducir a un deterioro de la calidad de vida (incluso en pacientes en remisión) y al exceso de mortalidad.

Para detectar tales comorbilidades, se han recomendado varias evaluaciones, como las mediciones de la presión arterial, electrocardiografía, ecocardiografía, pruebas de apnea del sueño (estudio del sueño), evaluación de la glucemia y función de la hipófisis anterior, densidad mineral ósea y morfometría vertebral (por rayos X), colonoscopia de cribado y valoración de la calidad de vida.

Cirugía hipofisaria

La cirugía hipofisaria generalmente se hace por vía transesfenoidal, en la mayoría de los casos mediante un endoscopio, aunque algunos cirujanos siguen usando un microscopio quirúrgico. El uso del endoscopio puede estar asociado a una tasa más elevada de resección total bruta pero no difiere en la remisión endocrina.

La cirugía hipofisaria requiere una experiencia sustancial para lograr resultados óptimos con respecto a la remisión endocrina y la resección tumoral, al tiempo que minimiza las complicaciones perioperatorias, incluida la epistaxis, la fuga de líquido cefalorraquídeo, la hemorragia del lecho tumoral, meningitis, accidente cerebrovascular, diabetes insípida, hiponatremia e hipopituitarismo anterior. Las tasas de mortalidad perioperatoria son <1% en manos expertas.

Cuando la cirugía transesfenoidal es realizada por cirujanos experimentados, se puede lograr la remisión hasta en el 90% de los pacientes con acromegalia provocada por tumores <1 cm de diámetro máximo (microadenomas). Por el contrario, los pacientes con tumores más grandes (macroadenomas) logran la remisión endocrina en el 50% a 60% de los operados por vía transesfenoidal.

Además de la experiencia quirúrgica y el tamaño del tumor y su poder invasivo, el nivel sérico de GH también predice la probabilidad de remisión posoperatoria. Los niveles de GH en el postoperatorio inmediato son un predictor importante de remisión a largo plazo. Los pacientes con adenomas hipofisarios que se extienden hacia los senos cavernosos o clivus o la duramadre tienen significativamente menos probabilidades de lograr la remisión endocrina después de la cirugía transesfenoidal y, en general, requieren tratamiento adicional. Sin embargo, la resección tumoral subtotal (reducción) mejora la respuesta tumoral al tratamiento con LRS.

La cirugía transesfenoidal suele ser eficaz para descomprimir el quiasma óptico, mejorando así la visión en la mayoría de los pacientes con compromiso visual por el efecto de masa ejercido por un adenoma hipofisario. Varios síntomas y comorbilidades asociados con la acromegalia también mejoran en pacientes que están en remisión bioquímica postoperatoria, así como también retrocede la organomegalia. Sin embargo, algunas comorbilidades pueden persistir (hipertensión) o incluso progresar (osteoartropatía) a pesar de lograr el control bioquímico del exceso de GH y requieren tratamiento adicional.

 

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