El cáncer de vesícula es un desorden maligno raro pero altamente letal. Históricamente, ha sido considerado una enfermedad terminal, con tasas de sobrevida a 5 años variando desde el 0% al 12%, con una mediana para la sobrevida de 6,4 meses ^[1,2].

La cirugía ofrece la única posibilidad de curación ^[3]. Aunque guías recientes sugieren que los cánceres de vesícula en estadios T2 y T3 deberían ser tratados mediante colecistectomía extendida, está faltando evidencia de alto nivel, porque esas guías están mayormente basadas en estudios observacionales de instituciones aisladas ^[4]. Por lo tanto, la extensión de la resección quirúrgica para el cáncer de vesícula en estadios T2 y T3 sigue siendo un campo de estudio importante en la cirugía hepatobiliar.

El objetivo del presente estudio fue describir la asociación entre la extensión de la resección quirúrgica y la sobrevida global en pacientes con cáncer de vesícula en estadios T2 y T3, en una cohorte contemporánea grande basada en población.

> Diseño y escenario del estudio

Este fue un estudio retrospectivo de cohorte basado en población de todos los cánceres de vesícula biliar resecados en Ontario, Canadá. Ontario tiene una población de cerca de 13,5 millones de personas, y un programa de seguro de salud de pagador único, que brinda cobertura para los médicos y servicios hospitalarios.

> Población del estudio y fuentes de los datos

Todos los incidentes de casos de cáncer de vesícula biliar desde el 1 de enero de 2002, hasta el 31 de marzo de 2012, fueron identificados del Ontario Cancer Registry (OCR), un registro pasivo de cáncer basado en población, que captura diagnósticos e información demográfica del 98% de todos los incidentes de casos de cáncer en Ontario ^[5].

Se obtuvieron los reportes quirúrgicos de anatomía patológica del OCR para todos los pacientes potencialmente elegibles. Se excluyeron todos los pacientes en los que el estadio T no podía ser determinado, los pacientes con cáncer de vesícula biliar con hallazgos histológicos de enfermedad distinta al adenocarcinoma o al carcinoma adenoescamoso, y los pacientes con cáncer de vesícula metastásico en la cirugía inicial.

Se identificaron a los pacientes que habían sido sometidos a colecistectomía y re-resección subsecuente, basado en la presencia de 2 reportes anatomopatológicos separados sobre diferentes datos, 1 para la colecistectomía, y el otro para la resección extendida.

Se definió a la colecistectomía simple como la remoción de la vesícula biliar solamente, y como resección extendida, a la colecistectomía con resección parcial inicial o diferida del hígado o del conducto biliar o ambos.

El OCR brinda también información sobre el estatus vital y la causa de muerte. La información completa relacionada con el estatus vital estuvo disponible hasta el 31 de diciembre de 2012, y la información relacionada con la causa de muerte hasta el 31 de diciembre de 2010.

Según la política de ICES (International Credential Evaluation Service) y el Cancer Care Ontario, se suprimieron los valores para células con menos de 6 casos; los resultados en estos campos se informaron como valores aproximados para garantizar la confidencialidad. Este estudio fue aprobado por el General Research Ethics Board de la Queen´s University, Kingston, Canadá.

• Tratamiento adyuvante

Las bases de datos de radioterapia y quimioterapia son mantenidas por la Division of Cancer Care and Epidemiology de la Queen´s University, con el permiso de los 14 centros de cáncer de Ontario. Usando el identificador único para cada paciente en el OCR, la División vincula el diagnóstico de cáncer del OCR con los datos administrativos de quimioterapia y radioterapia de los centros de cáncer. Se incluyó sólo el tratamiento adyuvante con intención de curación en este estudio.

• Estatus socioeconómico

Para el propósito de este estudio, se estimó el estatus socioeconómico usando una medición ecológica: ingreso familiar promedio del vecindario del paciente. Se obtuvo el ingreso familiar promedio a nivel del área de difusión, de Statistics Canada.

Las áreas de diseminación fueron agrupadas en quintiles según el ingreso familiar promedio, con el quinto quintil constituyendo el 20% más rico, y el primer quintil constituyendo el 20% más pobre.

> Resultado primario y secundario

El resultado primario fue la sobrevida global, y el resultado secundario fue la sobrevida específica para al cáncer

> Análisis estadístico

Se realizaron todos los análisis usando el programa SAS 9.4 (SAS Institute). Se empleó el análisis de sobrevida de Kaplan-Meier para modelar el tiempo hasta la muerte, con censura ocurriendo el 31 de diciembre de 2012 para la sobrevida global, y el 31 de diciembre de 2010 para la sobrevida específica para el cáncer. Se evaluaron los factores asociados con la sobrevida global utilizando el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox.

Antes de construir el modelo de Cox, se realizó un análisis bivariado en las siguientes posibles variables de confusión: edad, sexo, estatus socioeconómico, presencia o ausencia de invasión linfovascular e invasión perineural, ganglios linfáticos positivos, y tratamiento adyuvante. En el análisis bivariado, el estatus socioeconómico y el tratamiento adyuvante no lograron alcanzar una p < 0,2 para los estadios T2 y T3 y, por lo tanto, fueron excluidos del modelo completo de Cox.

El estatus del margen de resección no fue incluido en el modelo de Cox, porque ocasionó un efecto significativo de multicolinealidad en el modelo. Hubo un alto coeficiente de correlación de Pearson (r2 = 0,84) entre el estado del margen y el tipo de resección (variable de exposición).

Cuando el estatus del margen fue forzado dentro del modelo de Cox condujo a cambios grandes y erráticos en el coeficiente de regresión de las otras variables predictoras. Por lo tanto, se puede conceptualizar que el estado de los márgenes es simplemente un marcador sustituto del tipo de cirugía, en el que los pacientes que se sometieron a una resección extendida tendían a tener márgenes negativos.

La vinculación con el conjunto de datos administrativos identificó 1055 pacientes potencialmente elegibles, que fueron sometidos a procedimientos por cáncer de vesícula, desde el 1 de enero de 2002 hasta el 31 de diciembre de 2012, de los que 500 fueron excluidos porque sólo habían tenido un procedimiento de biopsia. Siguiendo todos los criterios de exclusión, 370 pacientes constituyeron la cohorte del estudio, 232 con estadio T2, y 138 con estadio T3.

De los 232 pacientes con T2, 176 (75,9%) tuvieron una colecistectomía simple, y 56 (24,1%) una resección extendida. Los pacientes que fueron sometidos a colecistectomía simple fueron, en promedio, más añosos que los que tuvieron una resección extendida (edad media 69,8 vs 63,4 años).

En el grupo con resección extendida, 23 (42,8%) tuvieron una resección extendida adelantada, y 33 (57,1%) una resección retardada. Los procedimientos retardados de resección se realizaron en promedio a los 2,9 meses (rango: 1,0 a 5,0) después de la colecistectomía inicial.

De los 138 pacientes con enfermedad T3, 87 (63,0%) tuvieron una colecistectomía simple, y 51 (37,0%) una resección extendida. Como en el grupo con T2, los pacientes que fueron sometidos a una colecistectomía simple fueron más añosos que aquellos sometidos a una resección extendida (edad media 70,0 vs 66,3 años).

Treinta y seis pacientes (72,5%) tuvieron una resección adelantada y 15 (29,4%) una resección retardada. Los procedimientos de resección retardados se realizaron en promedio a los 2,2 meses (rango: 1,2 a 5,0).

> Sobrevida

En el grupo T2, la tasa no ajustada de sobrevida global a 5 años, para aquellos sometidos a resección extendida, fue del 49,5%, en comparación con el 39,7% para aquellos con colecistectomía simple (p = 0,03). Las tasas específicas de sobrevida para el cáncer a los 5 años fueron del 49,9% y del 41,3%, respectivamente (p = 0,03).

La mediana de la sobrevida global fue mayor a los 60 meses para la resección extendida, comparado con 23 meses para la resección simple (p = 0,08). La tasa de mortalidad postoperatoria a 30 días fue del 1,7%, tanto para la colecistectomía simple como para la resección extendida.

En la enfermedad T3, la tasa no ajustada de sobrevida global a 5 años, para aquellos sometidos a resección extendida, fue del 22,8%, y del 13,5% para los sometidos a colecistectomía simple (p = 0,05). Las tasas correspondientes de sobrevida específica para el cáncer, a 5 años, fueron 24,4% y 17,0% (p = 0,06).

La mediana de la sobrevida global a 5 años fue de 21,5 meses para la resección extendida, comparado con 10,5 meses para la colecistectomía simple (p = 0,001). La tasa de mortalidad postoperatoria a 30 días fue de 2,2% para el grupo de colecistectomía simple, y de 0% para el de resección extendida.

> Factores asociados con la sobrevida

Para la enfermedad T2, en el análisis multivariado, la resección extendida se asoció con mejora en la sobrevida global, comparado con la resección simple (tasa de riesgo [TR] 0,51; 95% intervalo de confianza (IC): 0,30-0,97).

Los pacientes con un grado alto de diferenciación (TR 3,42; 95% IC: 1,92-6,08), presencia de invasión linfovascular (TR 1,75; 95% IC: 1,16-2,64), y presencia de ganglios linfáticos positivos (TR 1,78; 95% IC: 1,03-3,08), tuvieron una sobrevida global peor. El sexo femenino mostró una tendencia hacia una mejor sobrevida global en comparación con el sexo masculino (TR 0,70; 95% IC: 0,49-1,01).

En pacientes con tumores en estadio T3, el análisis multivariado no mostró beneficios en la sobrevida para la resección extendida (TR 1,09; 95% IC: 0,62-1,92). En el modelo completo, la edad avanzada (TR 1,04; 95% IC: 1,02-1,06) mostró peor pronóstico, pero el sexo femenino fue protector (TR 0,66; 95% IC: 0,43-1,00).

Cuando se comprobaron los términos de interacción entre el tipo de cirugía (variante de exposición) y los otros factores potenciales de confusión, los resultados mostraron una tendencia hacia una significativa interacción mutiplicativa entre el estatus ganglionar linfático y el tipo de cirugía (p = 0,1). Por lo tanto, se realizó un análisis de subgrupo para la enfermedad T3, estratificado por el estatus ganglionar.

Hubo una tendencia hacia una sobrevida mejorada entre los pacientes en ese grupo que fueron sometidos a cirugía extendida y tenían un estatus ganglionar linfático negativo (TR 0,20; 95% IC: 0,03-1,06); no se observó un beneficio en la sobrevida en los pacientes sometidos a resección extendida que tenían un estatus ganglionar linfático positivo o desconocido.

Ninguna otra variable patológica mostró una asociación con la sobrevida para el estatus positivo o negativo de los ganglios linfáticos. El sexo femenino tuvo un efecto protector sugestivo en la enfermedad con ganglios positivos (TR 0,47; 95% IC: 0,21-1,04).

Varios hallazgos importantes surgen de este estudio sobre los patrones de la práctica quirúrgica, y los resultados en el cáncer de vesícula biliar en estadios T2 y T3, en Ontario. El uso de la resección extendida fue modesto: sólo el 24% de los pacientes con enfermedad T2, y el 37% de aquellos con enfermedad T3, fue sometido a una resección extendida.

En el grupo T2, la sobrevida global entre los pacientes sometidos a resección extendida fue significativamente mejor que aquellos que tuvieron una colecistectomía simple, con una TR de 0,51. En el grupo T3 se notó una tendencia hacia una mejora en la sobrevida sólo entre los pacientes con ganglios linfáticos negativos que fueron sometidos a una resección extendida.

Aunque la proporción de pacientes que tuvieron una resección extendida en este estudio fue modesta, fue más alta que la reportada en un estudio estadounidense de 2009 usando datos a nivel de población, de 5,2% para el cáncer T2 y del 13,3% para el T3 ^[6]. Sin embargo, la proporción pequeña de pacientes que fueron sometidos a resección extendida es preocupante, en vista de los resultados.

La guía actual de la National Comprehensive Cancer Network, recomienda la colecistectomía extendida para todos los cánceres de vesícula en estadio T2 ^[4]. El apoyo a la resección extendida se basa en varios estudios observacionales más antiguos [6-9].

Un estudio basado en población de Coburn y col. ^[10], utilizando datos del registro del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, mostró una mejora significativa en la sobrevida para la colecistectomía extendida versus la simple en el análisis de Kaplan-Meier, pero ese efecto se atenuó en el modelo multivariable.

Sin embargo, el beneficio de la resección extendida ha sido recientemente cuestionado ^[11-14]. Basado en una serie de 21 pacientes, Watson y col. ^[13], argumentaron que la resección extendida para los cánceres vesiculares T2 simplemente eclipsa la enfermedad, sin cambios en la sobrevida global.

Cho y col. ^[14], también reportaron que la resección hepática no tiene un efecto significativo en la sobrevida en los pacientes con cáncer de vesícula T2, siendo sólo las metástasis ganglionares un predictor de la sobrevida global.

En contraste, el presente estudio muestra claramente que, además de la ausencia de metástasis ganglionar, la falta de invasión linfovascular, un grado bajo de diferenciación celular, y la resección extendida, son todos predictores independientes de una mejor sobrevida general.

En relación con el cáncer de vesícula T3, en un análisis no ajustado de Kaplan-Meier se halló una mejora en la sobrevida global con la resección extendida, comparada con la colecistectomía simple. No obstante, el beneficio de la resección extendida se atenuó en el análisis multivariable ajustado.

Dos estudios grandes basados en población en los EEUU utilizando los mismos datos SEER, tampoco mostraron una mejora en la sobrevida global entre la colecistectomía simple y la resección extendida para los cánceres T3 [6,10].

Un análisis de subgrupo para la enfermedad T3 estratificado por el estatus de los ganglios linfáticos, mostró una tendencia hacia la mejora en la sobrevida global con la resección extendida en los pacientes con ganglios negativos, en comparación con la enfermedad con ganglios positivos, o con estatus ganglionar desconocido, aunque la muestra fue pequeña: entre los 27 pacientes con enfermedad T3 con ganglios linfáticos negativos, hubo menos de 6 en el grupo de la colecistectomía simple y 23 en el grupo con resección extendida.

Este resultado concuerda con estudios previos de instituciones aisladas. Benoist y col. ^[15], reportaron que no hubo sobrevivientes a largo plazo con enfermedad ganglionar positiva, entre 21 pacientes que fueron sometidos a resección radical con disección de los ganglios linfáticos portales. Concluyeron que la resección radical sólo debería ser considerada en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales ^[15].

Dixon y col. ^[16], reportaron mejora en la sobrevida entre 99 pacientes con cáncer de vesícula que fueron sometidos a resección extendida curativa. No obstante, no hubo sobrevivientes a 5 años con enfermedad ganglionar positiva en su serie, lo que sugiere que la cirugía agresiva raramente logra sobrevida a largo plazo en los pacientes que tienen ganglios linfáticos positivos.

En la presente cohorte de 46 pacientes con enfermedad T3 con ganglios positivos, no pareció haber mejora en la sobrevida entre aquellos que fueron sometidos a resección extendida, comparados con aquellos sometidos a colecistectomía simple. Sin embargo, la estimación puntual de la TR (0,63) todavía favoreció a la resección extendida.

Por lo tanto, estos resultados deberían ser interpretados con precaución, y no deberían automáticamente disuadir a los cirujanos de realizar una resección extendida en los pacientes con ganglios positivos.

En su cohorte de 116 pacientes con cáncer de vesícula, Sakata y col. ^[17], observaron resultados peores en los pacientes con ganglios positivos que en aquellos sin enfermedad ganglionar regional; no obstante, se encontró que la resección radical fue efectiva en contra de 3 ganglios linfáticos positivos, un resultado repetido en el estudio de Shirai y col. ^[18].

Asimismo, aunque el presente estudio no mostró un efecto del tratamiento adyuvante para el cáncer de vesícula, Tran Cao y col. ^[19], reportaron que el mejor resultado para los pacientes con ganglios positivos fue una resección R0 seguida de quimioterapia adyuvante y radiación, mientras que la quimioterapia adyuvante sola no probó ser beneficiosa.

De acuerdo con estudios previos ^[6,20], la edad más joven y el sexo femenino, mostraron un efecto protector en la enfermedad T3 en el presente estudio. Sin embargo, los factores específicos del sexo que influencian el pronóstico de los pacientes con cáncer de vesícula permanecen desconocidos.

> Limitaciones

La fortaleza de este estudio, en comparación con estudios previos basados en población [6,10], radica en la disponibilidad de variables oncológicas claves, tales como datos del tratamiento adyuvante, y variables patológicas, lo que permitió una evaluación más comprehensiva del rol de la cirugía agresiva para el cáncer de vesícula.

Las limitaciones incluyen que se utilizó una base retrospectiva de datos, y que hubo un tamaño modesto de la muestra, en ambos casos, tanto un resultado, como un reflejo, de la rareza del cáncer de vesícula biliar. Asimismo, como en los estudios basados en población utilizando el SEER ^[6,10], la base de datos no contiene variables relacionadas con las comorbilidades de los pacientes. No obstante, en una enfermedad agresiva como el cáncer de vesícula, el efecto de otras comorbilidades puede ser marginal.

Por otra parte, para mitigar los efectos de la comorbilidad, se calcularon resultados para una sobrevida específica para el cáncer, en el subgrupo de población en los que esos datos estaban disponibles (2002-2010). Más del 90% de esa cohorte tuvo al cáncer como causa de muerte, y la mediana y los datos de sobrevida a 5 años fueron concordantes con los resultados de la sobrevida global de otros reportes ^[6,7,10].

La resección extendida, tumores bien diferenciados, ausencia de enfermedad ganglionar linfática positiva, y ausencia de invasión linfovascular, se asociaron todos independientemente con una mejora en la sobrevida de los pacientes con cáncer de vesícula en estadio T2. Esos resultados se suman a la bibliografía existente sobre los beneficios de la resección extendida para la enfermedad T2.

Para la enfermedad en estadio T3, la resección extendida parece ser más beneficiosa en la enfermedad con ganglios negativos. El hallazgo de que la resección extendida fue ofrecida sólo a una pequeña proporción de pacientes elegibles con cáncer de vesícula en Ontario, destaca la necesidad de mejorar la traducción del conocimiento en las reuniones quirúrgicas nacionales.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi