Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es un síndrome clínico complejo causado por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). A pesar de la extensa investigación sobre la enfermedad grave de los pacientes hospitalizados y muchos estudios grandes que llevaron a la aprobación de vacunas y antivirales, la propagación global del SARS-CoV-2 continúa y, de hecho, se está acelerando en muchas regiones.

Las infecciones suelen ser leves o asintomáticas en personas más jóvenes, pero es probable que impulsen la transmisión en la comunidad y el curso temporal detallado de la infección y la infectividad en este contexto no se ha dilucidado por completo.

La infección humana deliberada de voluntarios de bajo riesgo permite la medición longitudinal exacta de la cinética viral, las respuestas inmunológicas, la dinámica de transmisión y la duración de la diseminación infecciosa después de una dosis fija de virus bien caracterizado.

Bajo estas condiciones estrictamente controladas, los factores del huésped que conducen a diferencias en el resultado clínico pueden probarse e inferirse de manera sólida. Si bien se ha intentado el desafío de infección humana durante pandemias anteriores, ninguno se ha establecido con éxito y no existen informes recientes de desafío humano por coronavirus (incluido el SARS-CoV-).

Resumen

Para establecer un nuevo modelo de exposición humana al SARS-CoV-2, 36 voluntarios de entre 18 y 29 años sin evidencia de infección previa o vacunación fueron inoculados con 10 TCID50 de un virus de tipo salvaje (SARSCoV-2/human/GBR/484861/2020) por vía intranasal.

Dos participantes fueron excluidos del análisis por protocolo debido a la seroconversión entre la detección y la inoculación.

Dieciocho (~53%) se infectaron, y la carga viral (VL) aumentó abruptamente y alcanzó su punto máximo ~5 días después de la inoculación.

El virus se detectó por primera vez en la garganta, pero aumentó a niveles significativamente más altos en la nariz, alcanzando un máximo de ~8,87 log10 copias/ml (mediana, IC del 95 % [8,41, 9,53].

El virus viable fue recuperable de la nariz hasta ~10 días después de la inoculación, en promedio.

No hubo eventos adversos graves. 16 (89 %) de las personas infectadas informaron síntomas leves a moderados, que comenzaron de 2 a 4 días después de la inoculación.

La anosmia/disosmia se desarrolló de manera más gradual en 12 (67 %) participantes.

No se observó una correlación cuantitativa entre la VL y los síntomas, con VL altas incluso en infecciones asintomáticas, seguidas por el desarrollo de anticuerpos neutralizantes y específicos del pico sérico.

Sin embargo, los resultados del flujo lateral se asociaron fuertemente con el virus viable y el modelo mostró que las pruebas rápidas dos veces por semana podían diagnosticar la infección antes de que se generara el 70-80% del virus viable.

Por lo tanto, en este primer estudio de desafío humano con SARS-CoV-2, no se detectaron señales de seguridad graves y se mostraron las características detalladas de la infección temprana y sus implicaciones para la salud pública.

Discusión

Aquí informamos los resultados virológicos y clínicos del primer estudio de desafío humano SARS-CoV-2. Con una dosis de inóculo baja de 10 TCID50, se observó una replicación viral robusta en el 53 % de los participantes seronegativos.

Después de un período de incubación de <2 días, las cargas virales (VL) aumentaron rápidamente, alcanzaron niveles altos y continuaron durante más de una semana.

Los síntomas estuvieron presentes en el 89 % de las personas infectadas pero, a pesar de las altas VL, fueron consistentemente de leves a moderados, transitorios y eficientemente limitados a las vías respiratorias superiores.

La anosmia/disosmia fue común, ocurrió más tarde que otros síntomas y se resolvió sin tratamiento en la mayoría de los participantes dentro de los 90 días. En aquellos con alteración del olfato residual, su sentido del olfato mejoró constantemente durante el período de seguimiento, de acuerdo con el buen pronóstico a largo plazo observado en los casos comunitarios.

No hubo evidencia de enfermedad pulmonar en los participantes infectados según las evaluaciones clínicas y radiológicas.

Aunque estos primeros datos en humanos no excluyen eventos adversos raros que solo pueden detectarse en estudios a mayor escala, nuestros resultados indican que el desafío humano con SARS-CoV-2 es consistente con la infección natural en adultos jóvenes sanos, sin haber causado serias consecuencias inesperadas y, por lo tanto, apoyar un mayor desarrollo y expansión.

Este primer informe se centra en la seguridad, la tolerabilidad y las respuestas virológicas, pero la naturaleza únicamente controlada del modelo también permitirá una identificación sólida de los factores del huésped presentes en el momento de la inoculación y asociados con la protección en aquellos individuos que resistieron la infección.

Por lo tanto, el análisis de marcadores inmunitarios locales y sistémicos (incluidos anticuerpos, células T y mediadores solubles potencialmente reactivos) de este estudio de exposición humana al SARS-CoV-2 que puede explicar estas diferencias en la susceptibilidad está en curso.

Después de haber demostrado este enfoque utilizando una cepa prototípica de tipo salvaje, ahora se están realizando más estudios de desafío en los que los voluntarios previamente infectados y vacunados serán desafiados con dosis crecientes de inóculo y/o variantes virales para investigar la interacción entre el virus y los factores del huésped que influyen en el resultado clínico.

Juntos, estos estudios optimizarán la plataforma para la evaluación rápida de vacunas, antivirales y diagnósticos al generar datos de eficacia temprano durante el desarrollo clínico y evitar las incertidumbres de los estudios que requieren una transmisión comunitaria continua.

Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04865237.