El engrosamiento del tallo hipofisario (ETH) y la diabetes insípida central (DIC) son condiciones raras (2-4 casos por 100 000 personas para DIC) ¹  que ocurren de forma independiente, sincrónicamente o metacrónicamente. Los niños y jóvenes (menores de 19 años) con ETH o DIC de causa indeterminada representan un enigma diagnóstico para diferenciar las causas nocivas, pero tratables, oncológicas, inflamatorias e infecciosas de las condiciones congénitas benignas.

Los criterios diagnósticos para definir ETH son controvertidos, complicados por hallazgos incidentales, imprecisos para la medición  del tallo en diferentes niveles, y por no tener normas apropiadas para la edad. Hay pocas experiencias clínicas publicadas, especialmente para niños y jóvenes.

Hay prevalencias muy diferentes de causas subyacentes en niños y jóvenes en comparación con adultos, ²  y escasez de estudios de alta calidad o ensayos aleatorizados en ambos grupos de edad. Esta escasez de datos, la rareza de las condiciones, y su presentación a diversas especialidades causa desigualdades inaceptables en la atención.

Bajo el auspicio de la sociedad de oncología pediátrica, el Grupo de Cáncer y Leucemia Infantil (GCLI) y la sociedad de endocrinología pediátrica, Sociedad Británica de Endocrinología Pediátrica y Diabetes (SBEPD), los objetivos de los autores fue desarrollar una guía de práctica clínica aprobada para la investigación, manejo y seguimiento de niños y jóvenes con ETH idiopático, DIC o ambos, para estandarizar la provisión del servicio y para mejorar los resultados.

Se convocó en 2014 un grupo nacional de desarrollo de guías que comprende expertos clínicos en todo el Reino Unido en endocrinología, oncología, neurorradiología, neuropatología, y neurocirugía de adultos y niños. La guía fue desarrollada con la metodología AGREE II, ³  y los objetivos se resumieron en 64 preguntas clínicas de población, intervención, comparación y resultados, ⁴  y se revisaron por las partes interesadas del Reino Unido antes de realizar una búsqueda bibliográfica sistemática.

El 8 de octubre de 2014, buscaron sistemáticamente en las bases de datos Ovid MEDLINE, PubMed, EMBASE y Cochrane Library, utilizando los términos "tallo hipofisario engrosado", "engrosamiento del tallo hipofisario", "lesión del tallo hipofisario", "diabetes insípida central”, “diabetes insípida neurogénica”, o "diabetes insípida idiopática", para los artículos publicados en inglés entre el 1 de enero de 1990 y el 7 de octubre de 2014.

El 14 de julio de 2019, actualizaron la búsqueda para incluir publicaciones del 8 de octubre de 2014 al 13 de julio de 2019. Incluyeron estudios que informan sobre la epidemiología, la presentación clínica, el diagnóstico, la investigación, el tratamiento o el seguimiento del ETH idiopático, la DIC o ambos, en niños y jóvenes, y excluyeron los estudios en animales y los que informaron ETH o DIC que fue sindrómico o asociado con trauma, hipoxia, prematuridad, embarazo o posparto.

Los artículos seleccionados fueron evaluados con los criterios de la Calificación de Recomendaciones, Valoración, Desarrollo y Evaluación. ⁵  La evidencia de alta calidad fue escasa. Hubo poca o ninguna evidencia en poblaciones pediátricas, el grupo de desarrollo de guías consideró estudios de adultos, y degradó el nivel de evidencia en consecuencia.

Primero, el grupo de desarrollo de la guía revisó la probabilidad de diferentes causas ocultas subyacentes idiopáticas de ETH o DIC en niños y jóvenes, y encontró que difería considerablemente de los adultos.²  Después de un promedio de 6 años (rango 2 a 10) de vigilancia en 11 estudios, ^6-16 la evidencia se resume por primera vez.

La neoplasia (46%): histiocitosis de células de Langerhans (HCL; 16%), tumores de células germinales (13%) o craneofaringiomas (12%), representaron la mayoría de las causas. Las lesiones congénitas fueron el siguiente grupo más grande (19%), y un tercio (29%) de las causas permanecieron idiopáticas. Solamente una minoría de niños y jóvenes tenían enfermedades infecciosas y causas inflamatorias o autoinmunes, que fueron más comunes en adultos.

Se formularon 39 recomendaciones. Donde existía una base de evidencia moderada, el grupo de desarrollo de la guía hizo nueve recomendaciones de pautas. Donde la base de evidencia era escasa, o para agregar apoyo para evidencia moderada, el grupo de desarrollo de la guía presentó recomendaciones a un panel internacional independiente de 11 a 22 expertos consultados en dos rondas de proceso de consenso Delphi.¹⁷

Se aceptaba una recomendación si contaba con el apoyo de más del 70% de los encuestados de Delphi con experiencia relevante en la especialidad para brindar una opinión. 23 recomendaciones lograron más del 75% de acuerdo en la primera ronda; nueve de estas fueron reformuladas o separadas en base de los comentarios del panel y luego pasaron a una segunda ronda. Este proceso resultó en 29 recomendaciones de consenso, y una recomendación más fue hecha únicamente por el consenso del grupo de desarrollo de la guía.

Las recomendaciones estuvieron basadas en una compensación entre beneficios y daños, la calidad de la evidencia, comentarios de las partes interesadas y los usuarios, y dos revisiones por pares de expertos independientes.

Los autores siguieron constantemente al Instituto Nacional de Salud y Excelencia del Cuidado (NICE en inglés), utilizando los verbos "ofrecer" para intervenciones o acciones fuertes y "considerar" para intervenciones o acciones menos fuertes, y los verbos "deberían" para recomendaciones fuertes, "podría" y "considerar" para recomendaciones moderadas y "nota" para recomendaciones débiles.

Los niveles de evidencia se muestran como calidad baja (I) o media (II), o una combinación (I-II), además de cualquier consenso del grupo Delphi o de desarrollo de guías. Seis recomendaciones de consenso sólido se sintieron clínicamente implícitos o éticamente necesarios para evitar daño al paciente, y no se informan niveles de evidencia para estas.

Las recomendaciones de investigación son áreas priorizadas por el grupo de desarrollo de la guía para futuras investigaciones. La guía fue finalmente avalada por el Comité de Mejora de la Calidad del Colegio de Pediatría y Salud Infantil (RCPCH en inglés) y está prevista una actualización a la guía y la revisión de la literatura para 2026.

> Prestación de servicios

La evolución de la disfunción pituitaria durante un período de tiempo variable está bien informada en niños y jóvenes con ETH idiopática con o sin DIC idiopática.^10,18-20 Por lo tanto, el grupo de desarrollo de la guía favoreció la derivación a un centro pituitario especializado con un endocrinólogo que coordina la atención adecuada para la edad y garantiza la evaluación de la hipófisis anterior y posterior, así como el diagnóstico y tratamiento oportunos de endocrinopatías ocultas que amenazan la vida que afectan la toma de decisiones. Estos pasos, y las evaluaciones optométricas y radiológicas de referencia, deben discutirse dentro del equipo multidisciplinario de hipófisis y neurooncología para acordar el manejo.

La escasa base de pruebas y la rareza de las condiciones, con diferentes causas entre niños y adultos, persuadió al grupo de desarrollo de la guía, al panel Delphi, y a los expertos por pares que un equipo multidisciplinario de hipófisis centralizado y un registro nacional deberían informar y ayudar a estandarizar la atención.

Un foro nacional, que podría formar la base de un equipo multidisciplinario pituitario nacional, ha sido operativo para casos complejos desde 2010.²¹ Un equipo multidisciplinario de este tipo también podría facilitar la participación en biología nacional o internacional (con banco de tejidos) y estudios de tratamiento.

Se requieren mediciones en los niveles superior, medio e inferior del tallo pituitario para capturar su forma típica y tamaño y el grado y la forma de cualquier espesamiento anormal.

Debido a que no hay diferencias entre los diámetros anteroposterior y transversal en todos los niveles de medición, ^22-26 el engrosamiento del tallo hipofisario se puede evaluar en cualquier dirección siempre que las medidas se realicen en el mismo plano y en el mismo nivel dentro de un protocolo aplicado en cada centro para anomalías del tallo.

En ausencia de tales datos normativos en niños, el grupo de desarrollo de la guía derivó las dimensiones de un tallo hipofisario típico de la imaginología pituitaria en adolescentes mayores sanos y voluntarios adultos que utilizan TC, ²² 1 · 5 Tesla (T) RMI, ^23,24 y 3 · 0 T RMI, ²⁵ en los que los límites normativos superiores oscilaron entre 2 mm y 4,5 mm. Satogami y colaboradores ²⁵ midieron el tallo en la inserción de la hipófisis y el quiasma óptico en T2, axial oblicuo, imágenes de eco de giro rápido en voluntarios de 21 a 43 años.

Este estudio informó dimensiones típicas de 2,32 mm (DE 0,39) en la inserción pituitaria y 3,25 mm (0,43) en el quiasma óptico para diámetros anteroposteriores, y los de 2,16 mm (0,37) en la inserción pituitaria y 3,35 mm (0,44) en el quiasma óptico para diámetros transversales.

Sin embargo, en el único estudio pediátrico en el que participaron 102 niños de 7-12 años, Godano y colaboradores ²⁶ informaron un menor tamaño del tallo (2,35–2,82 mm proximalmente, 1,79–2,45 mm en el punto medio y 1,28–1,78 mm distalmente) en el T1 precontraste, T1 poscontraste y T2-DRIVE que otros estudios de adultos.²⁵

Sin embargo, el grupo de desarrollo de la guía consideró que estos datos eran defectuosos para el propósito de proporcionar datos típicos del tamaño del tallo en niños, dado que el grupo sano incluía pacientes con hipopituitarismo congénito que, a pesar de no presentar anomalías hipotalámicas-hipofisarias importantes (sin ETH y con pituitaria posterior eutópica), aún podrían tener tallos congénitos hipoplásicos o filiformes. Por lo tanto, este grupo no puede ser considerado representativo de la población sana y las mediciones proporcionadas pueden errar en el lado inferior.

Por lo tanto, para aumentar el valor predictivo positivo, el consenso fue definir ETH en niños y jóvenes que miden 3 mm o más en la inserción pituitaria, 4 mm o más en el quiasma óptico, o ambos, como la mayoría de las series de casos patológicos pediátricos publicados. Sin embargo, en presencia de signos clínicos, como alteración pituitaria, alteración visual o ambos, incluso tamaños de tallo más pequeños (2-3 mm en la inserción pituitaria, 3-4 mm en el quiasma óptico, o ambos) puede tener significado patológico.

Para diferenciar el engrosamiento patológico de las variantes fisiológicas, la interpretación requiere imágenes dedicadas, experiencia neurorradiológica y evaluación multidisciplinaria además de los criterios de tamaño. Aunque grandes tallos (≥6,5–7 mm) son más predictivos de neoplasias que los tallos levemente engrosados, ^6,10,18–20 el valor predictivo de menores grados de espesamiento es menos claro, y se desconoce cómo esto evoluciona con el tiempo y como se correlaciona con déficit pituitario o visual.

Tanto la RMI de la cabeza como la de la hipófisis son esenciales para caracterizar con precisión el tamaño y la forma del tallo, ²⁶ evitar mala interpretación de artefactos, y detectar cualquier malformación congénita.

Godano y sus colegas²⁶ favorecen la alta resolución, secuencias ponderadas en T2 (p. ej., T2 DRIVE sagital, que toma <3 minutos para adquirir, o interferencia constructiva en estado estacionario o imágenes rápidas que emplean adquisición de estado estacionario) para medir con precisión el tallo en el plano sagital e identificar sus anomalías, sin la adición de contraste de gadolinio.²⁶

Este método y el potencial papel del llamado patrón de desajuste (que consiste en discrepancias entre T2-DRIVE y las imágenes ponderadas en T1 poscontraste del grosor del tallo hipofisario) como marcador pronóstico de la probabilidad de disfunción hipofisaria o estabilidad del tallo hipofisario en pacientes con DIC es prometedor, pero requiere confirmación en estudios adicionales.²⁷

Las secuencias cerebrales estándar de RMI deben acompañar las secuencias pituitarias para proporcionar información de apoyo hacia un diagnóstico. Dado el potencial de depósito en las elocuentes estructuras cerebrales y otros órganos sólidos, el uso de medio de contraste a base de gadolinio no es recomendado de forma rutinaria en todos los niños que presentan ETH idiopático o DIC.

Sin embargo, su uso está específicamente indicado para descartar metástasis cerebrales secundarias en casos en el que el curso clínico sea cada vez más sospechoso de un tumor de alto grado, como un germinoma (es decir, pseudopubertad precoz adicional, marcadores tumorales elevados, presión intracraneal elevada, localización concomitante en la glándula pineal, calcificación de los ganglios basales, anormalidades visuales).

Las anomalías hipofisarias y extrahipofisarias adicionales pueden ayudar al diagnóstico y deben tenerse en cuenta (p. ej., lesiones craneales sugestivas de HCL, o lesiones pineales sugestivas de germinoma bifocal o HCL). Un punto posterior brillante ausente de la hipófisis, hipoplasia de la hipófisis anterior o ambos, aumentan la sospecha de patología, ²⁸ aunque también se ha observado el hallazgo anterior en diabetes insípida nefrogénica ²⁹ y en el 4% de los pacientes sometidos a RMI cerebral por razones no endocrinológicas.³⁰

Las anomalías supraselares de la línea media pueden indicar enfermedades del desarrollo o sindrómicas.³¹ Aunque su prevalencia específica en DIC se desconoce, la hipoplasia pituitaria se ha descrito en el 98% de los pacientes con hipopituitarismo aislado y en el 83% de aquellos con anomalías cerebrales de línea media asociadas, hipoplasia del nervio óptico o ambos.³¹ También se ha descrito hipoplasia hipofisaria en el 24% de los casos de HCL, ³² mientras que hipofisitis³³ y germinomas^34,35 se pueden presentar con agrandamiento de la hipófisis.

Debe realizarse la historia sistemática y el examen clínico, centrado en los diagnósticos diferenciales comunes en niños y jóvenes, en el momento del diagnóstico y repetidamente durante el seguimiento. Si el diagnóstico permanece oculto, recomiendan una toma de decisiones paso a paso y un enfoque de vigilancia.

Aunque la sensibilidad y especificidad de la gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) y la alfafetoproteína (AFP) en la detección de germinomas secretores es desconocida, estos marcadores tumorales son evaluaciones estándar en tales pacientes. Su detectabilidad y valor predictivo aumenta con el muestreo repetido a lo largo del tiempo y a menudo es junto con un mayor engrosamiento del tallo.^18,19,36

Los valores de corte de positividad del marcador difieren entre los estudios, ^37,38 y los ensayos de β-hCG altamente sensibles aumentan la sensibilidad de la detección de enfermedades. ^39,40 La tasa basal de eritrosedimentación, el hemograma completo, urea, creatinina, electrolitos y las pruebas de función hepática se incluyen como marcadores sustitutos de gravedad de la enfermedad (p. ej., HCL o enfermedad inflamatoria) y de la homeostasis de líquidos y electrolitos en la DIC oculta.

Hay pruebas sólidas que apoyan los déficits frecuentes de la hipófisis anterior en niños con ETH idiopático o DIC, ^6,20 y la evaluación endocrina completa y oportuna ayudará al diagnóstico y a la terapia de reemplazo para la deficiencia oculta de hormona del crecimiento, insuficiencia de adrenocorticotropina potencialmente mortal y DIC, y normalizará el crecimiento y el desarrollo puberal. Los pacientes con ETH aislado pueden tener DIC oculta, especialmente si hay deficiencia de cortisol o deficiencia tiroidea adicional que su reemplazo podría desenmascarar.

La constelación y la jerarquía evolutiva de los déficits endocrinos podría ayudar en la diferenciación del ETH orgánico del ETH idiopático y de la DIC genética de la DIC no genética. Los déficits de la hipófisis anterior son más probables en los casos con tallos más grandes⁸  y en ETH orgánico (vs formas idiopáticas), ^8,10,20 mientras que la DIC genética no suele asociarse con déficits de la hipófisis anterior.⁶  Es bien sabido que los tumores secretores de células germinales pueden presentarse con pseudopubertad precoz.

Las patologías subyacentes a ETH o DIC pueden extenderse a las vías ópticas y causar disfunción visual. En un revisión retrospectiva de 53 niños, 10% con ETH aislado idiopático, 22% con DIC idiopática aislada, y 8% con ambos presentaron síntomas visuales.¹⁰ Esta cifra aumentó al 35% con el tiempo en niños con ambos, ¹⁰ sugiriendo que todos los pacientes (especialmente aquellos con ambos) necesitan un estrecho seguimiento oftalmológico.

La tasa de detección de HCL extrahipofisaria, por uso de diferentes modalidades de imagen en niños y jóvenes con ETH idiopático o DIC, se desconoce. Sin embargo, en niños y jóvenes con HCL conocida, 76,8% de los niños y 7,7% de los jóvenes tienen enfermedad esquelética y enfermedad hepática.⁴¹

Una posible lesión ósea en la HCL es más accesible a la biopsia diagnóstica que en el tallo hipofisario. La hepatomegalia o esplenomegalia es sospechosa de HCL u otras enfermedades multisistémicas, y una radiografía de tórax podría identificar la afectación pulmonar, que se observa en el 7,6% de los casos de HCL^41,42 y en el 50% de los casos de meningitis tuberculosa, siendo esta última una causa poco frecuente de ETH o DIC idiopático.⁴³

A diferencia de los adultos, las enfermedades infecciosas, inflamatorias o autoinmunes son causas poco frecuentes de ETH o DIC idiopáticos en niños y jóvenes.

Por lo tanto, las pruebas de pesquisa para su detección es probable que sean de bajo rendimiento, a menos que haya fuertes indicadores clínicos. La prueba cutánea de tuberculina y los ensayos de liberación de interferón-γ en plasma podrían proporcionar evidencia de tuberculosis previa; sin embargo, son insensibles e inespecíficos en el diagnóstico de la enfermedad tuberculosa activa del SNC, que requiere estudios de micobacterias del líquido cefaloraquídeo (LCR).⁴⁴

En adultos con hipofisitis autoinmune, el 96% tiene ETH y el 72% tiene DIC; ^45,46 sin embargo, la hipofisitis es rara en niños y jóvenes.⁴⁷ Un diagnóstico definitivo se basa en la histología porque los hallazgos de neuroimagen no son discriminatorios y porque los anticuerpos anti-pituitarios y anti-hipotalámicos^48,49 no tienen alta sensibilidad o especificidad.⁴⁷

La hipofisitis relacionada con IgG4 es una nueva entidad de la disfunción de la hipófisis y ETH, que por lo general se presenta con compromiso de múltiples órganos. ⁵⁰ Hasta la fecha, sólo uno de los 76 casos descritos afectó a un niño o joven (un paciente de 16 años), ⁵¹ por lo tanto, la medición de rutina de las concentraciones de IgG4 no está actualmente recomendada.

Aunque se informa con frecuencia en adultos con ETH idiopático, ²  la sarcoidosis es excepcionalmente rara en la población pediátrica y la enzima convertidora de angiotensina sérica (ECA) no tiene la sensibilidad o especificidad para detectar neurosarcoidosis.^52,53 Por lo tanto, no recomiendan su uso rutinario en niños y jóvenes.

Las anomalías de la neuroimagen de la línea media, hipoplasia del nervio óptico asociada con DIC, o ambos, en un niño joven deben levantar sospechas del espectro de la displasia septoóptica.^10,54 Las mutaciones causales se identifican en menos del 20% de estos casos, ^55,56 pero la displasia septoóptica podría representar el 3,4–14,3% de los pacientes con DIC. Por tanto, el asesoramiento genético con pruebas adecuadas debería ofrecerse en estos casos.

La DIC familiar representa el 2–7,5% de la DIC en niños y jóvenes.^6,10 Los casos aislados y de presentación precoz deben dar lugar a una cuidadosa historia familiar, asesoramiento genético y a un análisis genético dirigido a una variante dominante o, raramente, recesiva en el gen AVP, particularmente si los síntomas son familiares.^9,57

El síndrome de Wolfram debido a mutaciones bialélicas en el gen WSF1 también puede causar DIC familiar.⁵⁷ Las mutaciones PCSK1 que resultan en diarrea grave por malabsorción, deficiencia de hormona del crecimiento e hipotiroidismo central, hipogonadismo, e hipocortisolismo también se han asociado con DIC clínica en el 80% de estos casos.⁵⁷ En la forma rara de DIC ligada al cromosoma X, todavía no se han identificado genes conocidos.

Los niños y jóvenes con ETH idiopático, DIC, o ambos, pueden alojar neoplasia si la causa sigue siendo oculta después de las pruebas de diagnóstico y si se manifiestan con un ETH progresivo o clínicamente significativo (es decir, endocrinopatías en evolución o compromiso visual). En dos series de casos que comprenden 53 niños seguidos durante 4 años, sólo aquellos con ETH idiopático y DIC tenían neoplasia, que se detectó posteriormente.^10,19

En casos de DIC idiopática, el riesgo de neoplasia es menos claro, sobre todo porque el ETH idiopático también podría evolucionar. En una serie, 40% de 38 casos con DIC idiopática aislada desarrolló neoplasia 1,42–21,83 años después; sin embargo, 45% de estos también desarrollaron ETH idiopático durante la vigilancia.¹⁰

Otra serie no reportó ningún caso de neoplasia en 12 niños con DIC idiopática aislada, en comparación con cuatro casos en diez niños con DIC idiopática y ETH después de 0,6–15,3 años.⁶  Por tanto, el grupo de desarrollo de la guía consideró que la DIC idiopática con ETH idiopático es más indicativo de una patología subyacente que requiere una punción lumbar que el ETH idiopático solo, mientras que la evidencia de DIC idiopática aislada es inconsistente.

Sin embargo, debido a que ambas series informan la evolución de la disfunción de la hipófisis anterior más comúnmente en pacientes con enfermedad neoplásica que en aquellos sin (85% vs 39% y 67% vs 39%), ^4,10 y el deterioro visual también se asocia con neoplasia, ¹⁰ la presencia de estos signos con ETH  idiopático disminuye el umbral del muestreo de LCR.

El uso de concentraciones de β-hCG y AFP en LCR y la citología para detectar tumores de células germinales está bien establecido, pero su sensibilidad y especificidad en ETH idiopático o DIC se desconoce. Se detecta β-hCG en LCR levemente elevado en hasta el 38% de los pacientes con germinomas supraselares, mientras que la mayoría de estos pacientes tienen concentraciones séricas normales de β-hCG.⁵⁸

La β-hCG o AFP (en el contexto de ETH) significativamente aumentadas indican la presencia de coriocarcinoma y tumor del saco vitelino, respectivamente, o la presencia de un tumor maligno mixto de células germinales. Las concentraciones de marcadores tumorales a las que se hace el diagnóstico de estas condiciones aún se debate. ³⁸ Es de destacar que concentraciones de β-hCG en LCR levemente elevadas también se han descrito en HCL y craneofaringioma.^59,60

Varios investigadores han explorado marcadores de una nueva enfermedad en pacientes con tumores cerebrales. Okamoto y colegas⁶¹ sugieren que la fosfatasa alcalina líquida placentaria puede diferenciar los tumores de células germinales intracraneales de otros tipos de tumores cerebrales y puede detectar recurrencia de enfermedades, mientras que Murray y colegas⁶² destacan cómo la cuantificación de microARN podría ayudar al diagnóstico, pronóstico y manejo no invasivos de tales pacientes.

Las alteraciones de BRAF^V600E (es decir, Val600Glu) se han identificado en varios tipos de tumores cerebrales primarios.⁶³ Además, la detección de tales alteraciones en el suero, plasma y LCR de niños con tumores cerebrales está bajo investigación; ⁶⁴ por ejemplo, si la detección en el LCR de pacientes con HCL podría indicar mayor riesgo de neurodegeneración asociado con la condición. ⁶⁵ Estos nuevos marcadores, entre otros, son recomendados para futuras investigaciones.

Dada la rareza de la enfermedad tuberculosa del SNC que causa ETH idiopático, DIC o ambos, en niños y jóvenes, el examen de rutina del LCR en busca de bacilos acidorresistentes no se recomienda, ⁴⁴ pero se debe considerar en pacientes expuestos o de alto riesgo.

Debido a que el rendimiento diagnóstico es menor en niños que en adultos (15-20% frente al 80%) y depende fundamentalmente del volumen de LCR, pueden necesitarse exámenes repetidos de LCR y ensayos comerciales de amplificación de ácido nucleico para confirmar el diagnóstico donde hay un alto índice de sospecha, mientras que una biopsia de tejido de un tuberculoma tiene un mayor rendimiento diagnóstico.⁴⁴

Es poco probable que la neurosarcoidosis sea la causa de una ETH o DIC idiopática en niños y jóvenes, y dados los reportes inconsistentes sobre la utilidad clínica de la medición de ECA en el LCR, ^52,66 esto no se recomienda a menos que exista una fuerte sospecha de neurosarcoidosis.

Las imágenes de cuerpo entero con RMI, ¹8F-fluorodesoxiglucosa (¹8FDG)-PET-RMI, o ¹8FDG-PET-TC no se utilizan rutinariamente para estadificar a los pacientes con HCL, pero podría detectar lesiones extracraneales no identificadas de otra manera.^42,67-69 Si se detectan anomalías fuera del ETH y son sospechosas, estas podrían ser objetivos más fáciles para la biopsia diagnóstica.

La precisión de estas modalidades de imagen para identificar tales lesiones en este contexto es incierta, y se desconoce qué modalidad de imagenología de cuerpo entero tendrá el rendimiento más alto. Sin embargo, debido al potencial para acelerar el diagnóstico de HCL en un paciente con DIC idiopática, evitando al mismo tiempo la biopsia del tallo en aquellos con ETH idiopático, vale la pena considerarlo.

Los primeros datos sugieren que tanto la RMI de cuerpo entero⁶³ como la ¹8FDG-PET-TC^71,72 podrían ser más sensibles y precisas en la detección de lesiones de HCL que las imágenes convencionales; sin embargo, su disponibilidad y la dosis de radiación más alta para PET-TC limita su uso. A falta de datos mostrando la superioridad de una técnica sobre otra, la elección de la imagenología de cuerpo entero depende de la disponibilidad y circunstancias del paciente (p. ej., edad).

Aunque no hay evidencia adecuada con respecto a la seguridad, indicaciones y rendimiento diagnóstico de la biopsia por ETH en niños y jóvenes, el ETH que es muy grande (≥6,5–7 mm) o asociado con déficit pituitario o déficits visuales es más probable que sugieran neoplasias que el ETH leve y aislado.^4,22-25

Por lo tanto, estos criterios se consideran en el proceso de la toma de decisiones del equipo multidisciplinario relativo a una biopsia de alto rendimiento diagnóstico y baja morbilidad. Por ejemplo, una biopsia transcraneal fue diagnóstico sin morbilidad en seis de siete niños en un estudio, ⁷¹ al igual que una biopsia transesfenoidal en los siete niños (aunque uno requirió una repetición del procedimiento).7³

Para la seguridad del paciente y el mejor resultado beneficio-riesgo, hubo consenso en que la cirugía solo debe realizarse por un cirujano experto en pituitaria. La cirugía hipofisaria podría causar morbilidad endocrina perioperatoria, incluida una respuesta trifásica, pérdida de sal y deshidratación aguda implicados en accidentes cerebrovasculares, especialmente en niños pequeños. El apoyo endocrino pediátrico preoperatorio y perioperatorio in situ es esencial, por lo que es necesaria la atención en un centro especializado y multiprofesional.

El tratamiento de las posibles causas subyacentes difiere notablemente y los efectos secundarios de una terapia inapropiada pueden ser dañinos y potencialmente enmascarar un diagnóstico alternativo. Los tumores de células germinales del SNC requieren radioterapia con o sin quimioterapia, ⁷⁴ mientras que la HCL requiere prednisolona y quimioterapia.⁴²

La DIC inducida por HCL suele ser permanente y la posibilidad de que la terapia sistémica oportuna de la HCL podría evitar un riesgo posterior de disfunción hipofisaria anterior o la neurodegeneración aún no está probado.⁷⁵ Por lo tanto, en ausencia de evidencia de beneficio y para evitar daños, el grupo de desarrollo de guías sentía firmemente que la terapia empírica para la HCL no debería ofrecerse sin un diagnóstico histológico previo.

Cuando se identifica una causa, esto suele ser dentro de los 3 años de vigilancia.^6,18 Sin embargo, ocasionalmente, la HCL oculta se ha detectado hasta 10 años ¹⁸ después de la presentación y el tumor de células germinales hasta 20 años después.⁶²

El ETH idiopático clínicamente significativamente agrandado con o sin DIC idiopática es más preocupante que el engrosamiento marginal del tallo o el ETH idiopático persistentemente aislado, ^6,10,18,20 pero el aumento adicional de los déficits de la hipófisis anterior o las alteraciones visuales aumentan la probabilidad de neoplasia.^6,9,10,19

El intervalo óptimo para las imágenes de vigilancia es desconocido; sin embargo, típicamente, la vigilancia de neuro-oncología inicial es cada 3 a 6 meses. En un estudio, el diagnóstico de germinoma se realizó dentro de los 2,5 años de un seguimiento sistemático cada 6 meses durante 3 años.⁸  

Los escaneos cada 3 meses durante los primeros 6 meses asegurarían la detección de enfermedades de rápida evolución y deben considerarse, particularmente en casos con un alto riesgo de tener condiciones oncológicas ocultas (ETH ≥4,5–5mm; ETH y DIC; ETH con deficiencias evolutivas de la hipófisis anterior, agrandamiento de la hipófisis, discapacidad visual, o una combinación de los tres; o ETH con otras anomalías concomitantes en la RMI cerebral, todas las cuales podrían sugerir una enfermedad oncológica subyacente). Posteriormente, siempre que el aspecto de la RMI sea estable o mejore, sugieren una RMI cada 6 meses durante 2-3 años y anualmente a partir de entonces.

En pacientes asintomáticos con ETH aislado idiopático marginal (<4,5–5 mm) que permanece estable después de 5 años de imagenología, el engrosamiento puede ser incidental o una variante fisiológica. Se puede considerar el alta cuando se complete el crecimiento y la pubertad. Por el contrario, los niños y los jóvenes con DIC idiopática aislada tienen un leve aumento del riesgo de neoplasia, ^6,10 para los cuales la vigilancia clínica continua se consideró justificada, aunque la vigilancia de neuroimagen se puede suspender después de 3 años.⁸

Para detectar un tumor de células germinativas oculto, de presentación tardía o ETH y para proporcionar atención endocrina continua, los niños y jóvenes con ETH idiopático mayor de 4,5–5mm, ETH idiopático que se agranda, o DIC idiopática u otras endocrinopatías deben ser transferidos a cuidados endocrinos para adultos una vez que tengan 16-18 años, y el crecimiento y la pubertad están completos.

El centro debe tener experiencia en el manejo de tumores de hipófisis y contar con un equipo multidisciplinario hipofisario para la revisión de caso. Idealmente, el proceso de transición debería comenzar con seguimiento constante y reuniones facilitadas entre los equipos de servicio de pediatría y adultos desde los 13 años, antes de la transferencia a servicios para adultos. ⁷⁷

Estas guías fueron encargadas conjuntamente por las sociedades pediátricas de endocrinología (SBEPD) y oncología (GCLI), y fueron avalados por el RCPCH. Se consideraron vitales para aclarar la prestación de servicios para la enfermedad pituitaria pediátrica rara en el Reino Unido, no menos importante debido a la creciente preocupación por diferenciar la malignidad oculta de lo normal o las variantes congénitamente anormales de la línea media³¹ en un contexto cada vez mayor de derivaciones a centros endocrinos terciarios de varias disciplinas (y a veces inapropiados para la edad).

Esta revisión ha destacado, por primera vez, la diferencia en las causas subyacentes entre niños y adultos, apoyando el papel de la multidisciplinariedad específica de los equipos de pituitaria para niños y jóvenes. El grupo de desarrollo de la guía y los paneles de Delphi acordaron que, para evitar daños, los servicios deben tratar a los pacientes en centros endocrinos pediátricos especializados asociados con servicios neurooncológicos y de hipófisis apropiados para la edad, idealmente asociados con un registro de resultados encargado centralmente y un equipo multidisciplinario virtual para casos complejos.²¹

Dada la escasez de normas radiológicas dependientes de la edad y evidencia de alta calidad, el primer dilema del grupo de desarrollo de la guía fue definir un ETH, permitiendo diferentes formas, técnicas y errores de medición.

Después de dos rondas de consenso y reconsideración del límite de especificidad, el grupo de desarrollo de la guía eventualmente definió un ETH en niños y jóvenes como 4 mm o más en el quiasma óptico, o 3 mm o más en la inserción de la pituitaria.

Sin embargo, a diferencia de los adultos, los niños y jóvenes con cortes de tallo aún más pequeños (3 mm en el quiasma óptico y 2 mm en la inserción pituitaria) justifican la investigación y la vigilancia, si se asocia con disfunción pituitaria o visual. Si bien los datos normativos aún deben recolectarse en niños y jóvenes, los criterios de tamaño por sí solos no pueden discriminar entre variantes fisiológicas y variantes patológicas.

Para decidir las investigaciones de referencia obligatorias y para informar al árbol de toma de decisiones subsiguiente que el grupo de desarrollo de la guía ideó, el grupo revisó primero la prevalencia y el tiempo hasta la detección de causas subyacentes en las 11 series pediátricas publicadas (684 casos) de ETH idiopático o DIC, con un seguimiento medio de 6 años.

El panel recomendado de pruebas mínimamente invasivas incluyen análisis de sangre (p. ej., β-hCG y AFP) e imágenes (p. ej., radiografía de tórax, ecografía abdominal y examen esquelético), que son pesquisas simples y seguras para tumores de células germinales e HCL, las dos causas ocultas más comunes y preocupantes de ETH idiopático o DIC en niños y jóvenes.

Las pruebas dinámicas de función de la hipófisis anterior y posterior y optometría (especialmente si invade el quiasma) son importantes para diagnosticar DIC oculta, deficiencia de hormona del crecimiento y de adrenocorticotropina, y déficits visuales, la presencia de lo cual aumenta la preocupación por la malignidad y altera el árbol de toma de decisiones, especialmente en niños más pequeños que de otra manera se presentan tarde.

Por el contrario, los autores pudieron recomendar contra la detección de rutina de tuberculosis, neurosarcoidoisis e hipofisitis (como en los adultos), a menos que existan preocupaciones clínicas específicas y pruebas genéticas dirigidas para la DIC familiar en el inicio temprano, DIC aislada con antecedentes familiares.

También desaconsejan el tratamiento enmascarado y muestreo de LCR diferido e imágenes de cuerpo entero para investigaciones de segunda línea a medida que aumentan las sospechas de neoplasia oculta, reconociendo que en esta cohorte hay incertidumbre sobre la sensibilidad de los marcadores tumorales de LCR para detectar tumores de células germinales y sobre la capacidad de las imágenes de cuerpo entero para detectar HCL en otros sitios más susceptibles de biopsia. Dado que, para algunos niños pequeños, estos procedimientos requieren anestesia general y que algunas de las modalidades de imágenes de todo el cuerpo implican radiaciones ionizantes, el valor de este enfoque requiere auditoría.

Las indicaciones y el momento de la biopsia hipofisaria endoscópica en niños y jóvenes son controvertidos. Después de revisar dos series de la infancia, el grupo de desarrollo de la guía percibió que el riesgo-beneficio de la biopsia transesfenoidal o transcraneal podría ser optimizado si se realiza en una unidad especializada en neurocirugía pituitaria con soporte endocrino perioperatorio in situ, con la decisión de proceder  que se toma en cada individuo basada en un equipo especializado multidisciplinario en hipófisis y neurooncológico.

Considerando una biopsia solo en tallos marcadamente engrosados (≥6,5 mm) o agrandados con déficits visuales o endocrinos adicionales, que continúan planteando un preocupante dilema diagnóstico después de repetidas pruebas, es más probable que dé un rendimiento diagnóstico sin daño adicional.

Además, el grupo de desarrollo de la guía identificó qué casos de ETH idiopática, DIC o ambos, requerían vigilancia continua, los que requerían la transición a servicios endócrinos de adultos, y los que podrían ser dados de alta de forma segura.

El diagrama de flujo de la toma de decisiones tenía como objetivo facilitar la vigilancia del endocrinólogo pediátrico y la detección de neoplasia oculta en subgrupos específicos en alto riesgo, junto con el seguimiento del crecimiento, desarrollo y visión. La vigilancia inicial cada 3 meses necesaria en los casos de alto riesgo pueden reducirse gradualmente en el tiempo, dependiendo de la estabilidad clínica y el subgrupo de riesgo.

Los casos de ETH idiopático aislado por debajo de 4,5–5 mm podría darse de alta una vez completado el crecimiento y la pubertad y 5 años de vigilancia estable. Sin embargo, recomiendan una vigilancia clínica continua y una transición para seguimiento de adultos en casos de DIC idiopática aislada estable, a pesar de la interrupción de la vigilancia por resonancia magnética después de 3 años.

Cualquier combinación idiopática de ETH y DIC con disfunción pituitaria que no se cree que sea congénita, así como los casos no familiares de DIC idiopática aislada, están potencialmente en riesgo de enfermedad oncológica oculta y requieren transición a servicios de adultos de acuerdo con las pautas de NICE para la transición, para la vigilancia a más largo plazo.

Se espera que esta primera guía de consenso ayude a la configuración del servicio, a reducir la morbilidad y el diagnóstico tardío de enfermedad oncológica oculta, y a proporcionar un mejor marco para la práctica en esta área compleja y especializada de la enfermedad pituitaria de la infancia para los profesionales de endocrinología, radiología, oncología y neurocirugía.

Un equipo encargado a nivel nacional, virtual, pediátrico, multidisciplinario hipofisario y un registro para auditar los resultados mejoraría aún más la atención y el informe de actualizaciones futuras. Debe alentarse la investigación para aclarar los criterios normativos del tamaño del tallo en niños y jóvenes en crecimiento y estudiar la precisión de nuevos biomarcadores de enfermedades y técnicas de imagen para hacer un diagnóstico sin la necesidad de una biopsia pituitaria.

El presente estudio desarrolla una guía de práctica clínica nacional para el diagnóstico y seguimiento de niños y jóvenes con ETH, DIC o ambos. Estos casos necesitan pruebas dinámicas de la función pituitaria, imágenes especializadas de la hipófisis, medición de β-hCG y AFP, rayos X, ecografía abdominal, optometría y evaluación esquelética para pesquisar enfermedad oculta.

Determinaron que el engrosamiento del tallo ≥ 4mm en el quiasma óptico, ≥ 3mm en la inserción pituitaria, o ambos, son potencialmente patológicos sobre todo si se acompañan de trastornos endocrinológicos o visuales. Serán necesarios más estudios y continuar con la vigilancia de estos pacientes para determinar nuevas indicaciones de imágenes y estudios complementarios adecuados para un diagnóstico correcto y precoz.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa