Robert Sorge estaba estudiando el dolor en ratones en 2009, pero fue él quien terminó con un dolor de cabeza.
En la Universidad McGill en Montreal, Canadá, Sorge estaba investigando cómo los animales desarrollan una sensibilidad extrema al tacto. Para probar esta respuesta, Sorge asomó las patas de los ratones que usan pelos finos, unos que normalmente no los molestan. Los machos se comportaron como la literatura científica dijo que lo harían: tiraron de sus patas hasta de los más finos hilos.
Pero las hembras se mantuvieron estoicas ante los suaves golpes y codazos de Sorge. "Simplemente no funcionó en las mujeres", recuerda Sorge, de la Universidad de Alabama en Birmingham. "No pudimos averiguar por qué". Sorge y su asesor en la Universidad McGill, el investigador del dolor Jeffrey Mogil, continuaron determinando que este tipo de hipersensibilidad al dolor se debe a vías muy diferentes en ratones machos y hembras, con células inmunitarias distintas. Tipos que contribuyen a la incomodidad.
Sorge y Mogil nunca habrían hecho su descubrimiento si hubieran seguido las convenciones de la mayoría de los investigadores del dolor. Al incluir ratones machos y hembras, iban contra la multitud. En ese momento, a muchos científicos del dolor les preocupaba que los ciclos hormonales de las hembras complicaran los resultados. Otros se quedaron con los hombres porque, bueno, así es como se hacían las cosas.
Hoy, inspirados en parte por el trabajo de Sorge y Mogil y estimulados por los financiadores, los investigadores del dolor están abriendo sus ojos al espectro de respuestas a través de los sexos. Los resultados están comenzando a gotear, y está claro que ciertas vías para el dolor varían considerablemente, y que las células inmunitarias y las hormonas tienen roles clave en las diferentes respuestas.
| Este impulso es parte de un movimiento más amplio para considerar el sexo como una variable importante en la investigación biomédica, para asegurar que los estudios cubran el rango de posibilidades en lugar de obtener resultados de una sola población. |
Un cambio importante se produjo en 2016, cuando los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. Establecieron el requisito de que los solicitantes de subvenciones justifiquen la elección del sexo de los animales utilizados en los experimentos.
Los descubrimientos en la investigación del dolor se encuentran entre los más interesantes que surgen, dice Cara Tannenbaum, directora científica del Instituto de Género y Salud en Montreal, parte de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud. Y del trabajo de Sorge y Mogil, ella agrega: "Que yo sepa, ningún otro campo de la ciencia ha identificado este tipo de diferencia de sexo".
La investigación podría abrir la puerta a nuevos avances médicos, agrega Tannenbaum. Estos son muy necesarios: alrededor del 20% de las personas en todo el mundo experimentan dolor crónico, y la mayoría son mujeres.
Hoy en día, el mercado farmacéutico ofrece los mismos analgésicos para todos. Pero si las raíces del dolor son diferentes, algunas drogas podrían funcionar mejor en algunas personas que en otras.
Además, las personas pueden requerir diferentes medicamentos para el dolor cuando los niveles hormonales fluctúan a lo largo de la vida. Y el sexo de una persona no siempre se ajusta claramente a las categorías de hombre y mujer: está determinado por un espectro de características, que incluyen la genética, el desarrollo anatómico y los niveles hormonales, cada uno de los cuales podría afectar las necesidades de una persona en la terapia del dolor.
La imagen está muy lejos de ser completa, y los estudios, la mayoría en roedores, se han centrado hasta ahora en el sexo biológico, a diferencia del género, un concepto psicosocial que no necesariamente coincide con el sexo.
Inmune al dolor
El dolor ocurre cuando los sensores neurales en la piel, músculos, articulaciones u órganos registran una sensación potencialmente dañina, como el calor o el daño en los tejidos. Envían señales a través de los nervios periféricos a la médula espinal, activando otros nervios que envían señales al tronco cerebral y luego a la corteza cerebral, que interpreta esas señales como "¡ouch!".
Pero el dolor ocurre de muchas maneras, y diversas vías químicas contribuyen.
Algunos tipos de dolor se distinguen por el tiempo. Existe la respuesta aguda a algo caliente, agudo o nocivo, y hay un dolor crónico a largo plazo que puede persistir incluso después de que la lesión inicial haya sanado.
El dolor crónico puede manifestarse como hipersensibilidad a estímulos no dolorosos, como en el caso de los ratones machos de Sorge. En 2009, él y Mogil estaban estudiando un modelo de dolor crónico provocado por la inflamación.
La inyección de una molécula bacteriana llamada lipopolisacárido en la columna vertebral de los ratones llamó la atención de la microglía, las células inmunitarias residentes del sistema nervioso. Pero en los estudios de Sorge, esto llevó a la inflamación solo en los hombres, explicando por qué eran tan sensibles a la prueba del pinchazo del cabello, informaron Sorge y Mogil en 2011. La microglía se mantuvo tranquila en las hembras, lo que parecía explicar su indiferencia hacia Sorge metiendo sus patas con pelos finos.
Para comprender mejor por qué los ratones machos y hembras manejaban el dolor de manera tan diferente, Sorge y Mogil recurrieron a una fuente de dolor que afecta a todos los ratones. Lesionaron los nervios ciáticos de los animales, que se extienden desde la parte inferior de la espalda hasta cada pierna. Esto llevó a una forma de dolor crónico que ocurre cuando el sistema de detección de dolor del cuerpo está dañado o funciona mal. Hizo que los ratones machos y hembras se volvieran más sensibles al tacto.
Sin embargo, incluso en este caso, hubo diferencias. La microglia parecía tener un papel prominente en el dolor de los machos, pero no en el de las hembras ratones. Sorge y un equipo de colaboradores de tres instituciones descubrieron que, sin importar cómo bloquearan la microglia, esto eliminaba la hipersensibilidad al dolor solo en los hombres.
No es que las mujeres sean inmunes al dolor. Estaban tan molestas por la lesión nerviosa como los hombres, pero no usaban microglia para volverse hipersensibles al tacto. Mogil y Sorge se preguntaron si otro componente inmunológico, llamado célula T, estaba detrás del dolor crónico en las mujeres. Estas células tienen un papel conocido en la sensibilización al dolor en ratones.
Sorge probó la misma lesión nerviosa en ratones hembras sin células T. Todavía se volvieron hipersensibles a los pelos finos, pero el mecanismo ahora parecía ocurrir a través de la microglia. En las hembras que carecen de células T, el bloqueo de la actividad de la microglia evitó esta respuesta al dolor, al igual que lo hizo en los machos. Y cuando los investigadores transfirieron las células T a ratones hembras que carecían de ellas, los animales dejaron de usar microglia en el dolor por lesión nerviosa ("Dos rutas para el dolor").
Puntos de dolor
Si los animales pueden cambiar entre las vías del dolor, ¿qué controla el cambio? Los investigadores han atribuido durante mucho tiempo las diferencias sexuales en la percepción del dolor al estrógeno, una hormona que controla el desarrollo del útero, los ovarios y los senos, y que regula el ciclo menstrual. El estrógeno puede exacerbar o provocar un dolor sordo, dependiendo de su concentración y ubicación. La testosterona, la hormona involucrada en el desarrollo del pene, los testículos y la próstata, así como de características secundarias como el vello corporal, ha recibido mucha menos atención por parte de los investigadores del dolor, aunque los estudios sugieren que puede reducir el dolor3, y algunas personas con dolor crónico toman Tratamientos de testosterona4.
En el caso de la microglia y la hipersensibilidad al dolor, la investigación de Mogil apunta directamente a la testosterona como el interruptor de control para las vías del dolor. En los estudios de 2011 y 20151,2, cuando Sorge probó ratones machos castrados, que tienen niveles bajos de testosterona, los animales mostraron una respuesta similar a las hembras. Y cuando los investigadores proporcionaron testosterona a los machos castrados oa las hembras, la vía del dolor cambió a una dependiente de la microglia.
Puntos de dolor
Si los animales pueden cambiar entre las vías del dolor, ¿qué controla el cambio?
Los investigadores han atribuido durante mucho tiempo las diferencias sexuales en la percepción del dolor al estrógeno, una hormona que controla el desarrollo del útero, los ovarios y los senos, y que regula el ciclo menstrual. El estrógeno puede exacerbar o provocar un dolor sordo, dependiendo de su concentración y ubicación.
La testosterona, la hormona involucrada en el desarrollo del pene, los testículos y la próstata, así como de características secundarias como el vello corporal, ha recibido mucha menos atención por parte de los investigadores del dolor, aunque los estudios sugieren que puede reducir el dolor, y algunas personas con dolor crónico toman tratamientos de testosterona4.
En el caso de la microglia y la hipersensibilidad al dolor, la investigación de Mogil apunta directamente a la testosterona como el interruptor de control para las vías del dolor.
En los estudios de 2011 y 20151,2, cuando Sorge probó ratones machos castrados, que tienen niveles bajos de testosterona, los animales mostraron una respuesta similar a las hembras. Y cuando los investigadores proporcionaron testosterona a los machos castrados o a las hembras, la vía del dolor cambió a una dependiente de la microglia.
Investigaciones para futuros tratamientos
Sobre la base de los experimentos de su equipo con tratamientos de castración y testosterona en ratones, Mogil cree que las vías del dolor estarán determinadas por los niveles hormonales.
Predice que las personas con más de un cierto umbral de testosterona tendrán mecanismos de dolor asociados con los hombres, y aquellos cuya testosterona cae por debajo de ese nivel experimentarán dolor a través de mecanismos comunes en las mujeres.
Las respuestas al dolor también parecen cambiar a lo largo de la vida, alrededor del tiempo en que los niveles hormonales aumentan o disminuyen.
Los estudios que analizan únicamente el sexo biológico han encontrado que, en la pubertad, las tasas de dolor aumentan más en las niñas que en los niños. Y a medida que las personas envejecen y algunas llegan a la menopausia, los niveles hormonales vuelven a cambiar y las diferencias sexuales en las tasas de dolor crónico comienzan a desaparecer.
El embarazo también cambia las respuestas al dolor. El grupo de Mogil informó en 2017 que, al inicio del embarazo, los ratones cambian de un mecanismo de sensibilización al dolor típicamente femenino, independiente de la microglía, a uno más asociado con el hombre que involucra la microglía. Al final del embarazo, los animales no parecen sentir dolor crónico en absoluto.
Pero ya no es uno de los pocos científicos que buscan tales diferencias sexuales. "La gente está encontrando esto a la izquierda, a la derecha y al centro ahora", dice Mogil. "No creo que sepamos la mitad en este momento".