Opciones terapéuticas actuales y futuras | 11 SEP 18
Trastornos funcionales del intestino
Las opciones terapéuticas para los trastornos funcionales del intestino son variadas y se enfocan en el síntoma predominante
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Autor: Simrén M, Tack J Fuente: Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 1-17, Jun 2018 New treatments and therapeutic targets for IBS and other functional bowel disorders
Introducción

Los trastornos funcionales del intestino (TFI) comprenden diversas enfermedades caracterizadas por síntomas en el tracto digestivo inferior, cuya causa no se halla en las alteraciones en la estructura del órgano o mediante exámenes clínicos de rutina.

Los criterios Roma IV definen cinco enfermedades:

  • síndrome de intestino irritable (SII),
  • constipación funcional,
  • diarrea funcional,
  • distensión abdominal funcional y
  • trastorno no especificado. 

 Sin embargo, existe solapamiento entre ellos y, con frecuencia, sucede la transición de uno hacia otro con el transcurso del tiempo. El SII es uno de los más estudiados, con una prevalencia mundial de aproximadamente 11%; puede estar asociado con fibromialgia, lumbalgia y cefaleas crónicas, entre otras comorbilidades.

A pesar de ser trastornos frecuentes, en la actualidad las opciones terapéuticas eficaces son limitadas, ya que el objetivo de la mayoría reside en la mejoría del síntoma predominante y no en su espectro completo. 

Actualmente se considera que estos trastornos se deben a una alteración en el eje cerebro-intestino en los TFI, por lo cual pueden existir alteraciones en la motilidad gastrointestinal, incremento en la permeabilidad del intestino, activación inmunológica y alteración de la flora intestinal. 

En este trabajo, los autores decidieron efectuar una revisión sobre los tratamientos nuevos para el SII y otros TFI.

Tratamientos actuales

Los tratamientos actuales de primera elección para el SII se focalizan en el síntoma predominante.

Para los pacientes con SII y predominio de diarrea (SII-D) se recomienda el empleo de loperamida, ya que actúa como agonista del receptor opioide mu y provoca el retraso en el tránsito intestinal, mejora la consistencia de las heces y la frecuencia de defecación, aunque no ejerce efectos bien definidos sobre otros síntomas del SII.

En los pacientes con SII y predominio de constipación (SII-C) se indica el incremento de fibras solubles en la alimentación para estimular la secreción de agua, aunque los efectos sobre otros síntomas son menos notorios.

Los laxantes osmóticos, como el polietilenglicol, de elección en los casos de constipación crónica, crean un gradiente osmótico que atrae agua hacia el lumen intestinal. Los resultados de ensayos clínicos avalaron su empleo en el SII-C como agente de primera elección.

Los antiespasmódicos relajan el músculo liso mediante efectos anticolinérgicos o antagonismo sobre el calcio y, con frecuencia, se emplean como agentes de primera línea en el SII en el que predomina el dolor. Su eficacia se demostró en diversos metanálisis, en particular sobre la disminución del dolor y la distensión, aunque son escasos los datos sobre la mejoría general de otros síntomas.

Otros tratamientos de segunda línea incluyen a los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina, dado que las fibras nerviosas descendentes desde el tronco cerebral desempeñan un papel en el procesamiento del dolor, por lo que podrían amplificar su respuesta.

Tratamientos nuevos

La mayoría de los pacientes con SII manifiesta que la ingesta de alimentos empeora los síntomas, en particular luego de consumir grasas, hidratos de carbono de absorción incompleta y alimentos ricos en calorías. Los alimentos actúan mediante efectos químicos, mecánicos, osmóticos o a través de su interacción con la flora intestinal.

La recomendación actual se basa en la modificación del consumo de alcohol, grasas, picante y cafeína, entre otros, y en el tamaño y el número de comidas diarias.

Si con estas recomendaciones no se logra la mejoría y el control de los síntomas, se sugiere reducir el consumo de alimentos ricos en monosacáridos, disacáridos y oligosacáridos y de polioles fermentables, ya que en algunos ensayos clínicos la restricción de estos nutrientes se asoció con beneficios a corto plazo.

También se estudió el empleo de antibióticos no absorbibles, como la neomicina y la rifaximina, fármaco aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento del SII-D, que se puede repetir hasta dos veces más en caso de recaída luego de una respuesta inicial, sin incremento en la resistencia de la flora intestinal bacteriana a este antibiótico.

Los probióticos son microorganismos vivos e incluyen especies diversas de Lactobacillus Bifidobacterium. Si bien su empleo se estudió en diversos ensayos clínicos, los resultados no fueron uniformes; los datos publicados sugieren un efecto positivo en los síntomas del SII en comparación con placebo, aunque no hay información clara sobre la superioridad entre ellos. 

Lo mismo sucede con los prebióticos (ingredientes de las comidas que permenecen sin digerir y estimularían el crecimiento o la actividad de bacterias relacionadas con la salud) y los simbióticos (combinaciones de prebióticos y probióticos que presentarían sinergia de sus efectos individuales).

Los resultados positivos observados con el trasplante de microflora fecal en pacientes con infecciones graves y recurrentes por Clostridium difficile han generado interés en el tratamiento de los TFI. Hasta el momento, se ha realizado un único ensayo clínico aleatorizado y controlado y se publicaron series de casos con resultados promisorios.

La linaclotida es un péptido para administración oral, que actúa en el lumen intestinal como agonista de la enzima guanilil-ciclasa C (GC-C) para promover la formación de heces más blandas y, además, mejora el tránsito colónico de manera dependiente de la dosis administrada. Está aprobada para el tratamiento de los pacientes con SII-C y constipación idiopática crónica.

La plecanatida es otro fármaco de la misma familia, aprobado para el tratamiento del SII-C y la constipación crónica. La lubiprostona activa los canales de cloro tipo 2 presentes en los enterocitos. Está aprobada para el tratamiento del SII-C y la constipación eluxadolina actúa como agonista de los receptores opiáceos mu y kappa y como antagonista del receptor delta.

Fue aprobado en los EE.UU. y Europa para el tratamiento del SII-D, de acuerdo con los resultados de 2 ensayos clínicos en fase III. Otros fármacos evaluados, pero que no demostraron eficacia, fueron el ibodutant y la asimadolina.

Un metanálisis que incluyó 8 ensayos clínicos aleatorizados demostró que el alosetrón, un antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT3, resultó eficaz para el tratamiento del SII-D, aunque esta droga está disponible en los EE.UU. en un programa limitado para mujeres con SII-D grave, debido a la observación de casos de colitis isquémica y constipación grave.

En diversos estudios se observó que el incremento en la concentración de los ácidos biliares en el lumen colónico desempeña un papel fisiopatológico importante en los TFI, en especial en casos con diarrea como síntoma predominante.

En la práctica clínica, la colestiramina se utiliza frecuentemente como fijador de los ácidos biliares. Otros fármacos que pertenecen a la misma familia son el colestipol y el covesevelam, aunque por el momento la información disponible para el tratamiento de la diarrea es limitada.

En un ensayo clínico con pacientes con SII-C y constipación funcional se evaluó una formulación para administración oral, de liberación prolongada, de quenodesoxicolato; se observó mejoría en la función intestinal y el tránsito colónico.

La presencia de cambios inflamatorios en la mucosa intestinal, asociados con el incremento en los linfocitos y los mastocitos, se involucró en la patogenia de los TFI, en tanto que los mastocitos también fueron implicados en la presencia de hipersensibilidad visceral presente en el SII. La mesalazina, un fármaco antiinflamatorio, se estudió para este fin, pero los ensayos clínicos efectuados no demostraron mejorías.

Otros compuestos evaluados, como el aceite de menta en forma de liberación sostenida, mostró mejoría en los síntomas de los pacientes con SII sin constipación en un estudio clínico aleatorizado. La glutamina, un aminoácido esencial con un papel importante como componente de la integridad de la barrera intestinal, tuvo resultados promisorios en el SII-D, por lo cual se están efectuando estudios adicionales.

La combinación de palmitoetanolamida, estructuralmente vinculada con el endocannabinoide anandamida, con polidatina, actúan de manera sinérgica para disminuir la activación mastocitaria y demostraron una mejoría sustancial en el dolor presente en el SII, aunque se requieren estudios adicionales para dilucidar su mecanismo de acción y la eficacia clínica.

Asimismo, se observaron efectos beneficiosos con diversos productos naturales, hierbas medicinales y nutracéuticos, como la combinación denominada STW5, disponible sin prescripción en varios países europeos, una formulación china llamada tongxie y la curcumina asociada con el ácido esencial del hinojo. 

Conclusiones

La diversidad de los mecanismos fisiopatogénicos involucrados en los síntomas relacionados con el SII es, quizá, la causa principal del escaso beneficio observado en los ensayos clínicos realizados, en especial en aquellos dirigidos a un único mecanismo.

La combinación de la prevalencia elevada en la población, la ausencia de mortalidad y las morbilidades asociadas en la mayoría de los pacientes, junto con el escaso margen terapéutico en comparación con el placebo, derivó en una escasa tolerancia a los efectos secundarios asociados con algunos fármacos, como el alosetrón y el tegaserod, un fármaco agonista del receptor 5-HT4, que se retiró del mercado por cuestiones de seguridad, en particular por la tasa de efectos colaterales cardiovasculares, aunque esta información no pudo corroborarse posteriormente en análisis efectuados a gran escala.

Estas consideraciones sobre la seguridad de los agentes probablemente cambiaron el foco de atención hacia aquellos que actúan en el lumen intestinal, como los probióticos, la lubiprostona y los agonistas GC-C. El tratamiento con probióticos y prebióticos es un área activa de investigación, por lo que se esperan hallazgos de ensayos clínicos con cepas nuevas.

Los neuromoduladores que actúan a nivel central parecen eficaces, aunque los datos disponibles provienen de estudios de baja calidad y con un número limitado de pacientes; por ello, los autores consideran necesarios ensayos clínicos bien realizados, que incluyan un número importante de participantes, para establecer más claramente su eficacia sobre los síntomas extraintestinales e identificar predictores de respuesta a estos fármacos.

Los investigadores concluyen que es probable que en el futuro se vean avances sobre los tratamientos dirigidos a la microflora intestinal y que se personalicen aún más las modificaciones en los hábitos alimentarios. 

Asimismo, aclaran, es necesario identificar a los pacientes con mayor probabilidad de presentar una fisiopatología subyacente, dado que la identificación de estos subgrupos podría tener un efecto primordial en las opciones terapéuticas.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

 

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