Un ensayo clásico y fundamental que muy pocos han leído | 25 ABR 18
Alostasis: otro modelo para pensar las enfermedades prevalentes
Las principales enfermedades como la hipertensión esencial y la diabetes tipo 2 obedecen a causas que el modelo de homeostasis no puede explicar. Se propone un modelo alostático que cambia el modo de pensar la clínica
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Principios de alostasis

Principios de alostasis (regulación predictiva).

Esta sección discute seis principios interrelacionados que subyacen a la alostasis:

  1. Los organismos están diseñados para la eficiencia.
  2. La eficiencia requiere intercambios recíprocos.
  3. La eficiencia requiere predecir lo que se necesitará.
  4. La predicción requiere que cada sensor adapte su sensibilidad al rango de entrada esperado.
  5. La predicción requiere que cada efector adapte su producción al rango esperado de demanda.
  6. La regulación predictiva depende del comportamiento cuyos mecanismos neurales también se adaptan.

Los organismos están diseñados para la eficiencia.

Los organismos deben operar de manera eficiente. Más allá de escapar de los depredadores y resistir a los parásitos, deben competir efectivamente con sus congéneres. Entonces, la selección natural esculpe cada sistema fisiológico para cumplir con las cargas que con mayor probabilidad encontrará en un nicho particular más un factor de seguridad modesto para la carga inusual (simorfosis).

Ningún sistema puede ser "sobrediseñado" porque la robustez a cargas muy improbables ralentizará el organismo y aumentará los costos de combustible metabólico. Tampoco puede un sistema estar "infradiseñado" porque si falla catastróficamente a una carga comúnmente encontrada, bueno, eso es todo, es el fin. En efecto, el organismo se asemeja a un cable elevador, que debe ser lo suficientemente robusto para evitar la cancelación del seguro del fabricante (Diamond, 1993).

Se deduce que todos los sistemas internos deben coincidir mutuamente con sus capacidades. Por lo tanto, nuestra capacidad de absorción intestinal suministra suficiente combustible para nuestra necesidad de energía más probable, con un modesto exceso para satisfacer demandas inusuales (Hammond y Diamond, 1997). Y nuestras capacidades pulmonares y circulatorias suministran suficiente oxígeno para quemar el combustible disponible; y nuestros músculos contienen suficiente capacidad mitocondrial para proporcionar un horno adecuado (Weibel, 2000).

Claramente, sería ineficiente que un órgano proporcione más capacidad de la que podría usarse o que un órgano proporcione más capacidad de la que se puede sostener energéticamente. Este aspecto del diseño del organismo, donde las capacidades fisiológicas coinciden óptimamente, se denomina "simorfosis" (Taylor y Weibel, 1981). Se aplica a sistemas digestivos, respiratorios y musculares, y también a sistemas neuronales (Weibel, 2000; Diamond, 1993; Sterling, 2003).

La eficiencia requiere intercambios recíprocos.

La eficiencia requiere que los recursos se compartan. De lo contrario, cada órgano podría satisfacer una demanda inusual solo apelando a su propia capacidad de reserva. Apoyar esta capacidad adicional requeriría más combustible y más sangre, y por lo tanto más capacidad digestiva, un corazón más grande, y así sucesivamente, creando así una infraestructura costosa que se utilizará solo en contadas ocasiones. En consecuencia, los órganos pueden “negociar” recursos, es decir, hacer préstamos a corto plazo.

La regulación basada en el intercambio recíproco entre órganos es eficiente, pero por varias razones requiere un mecanismo centralizado de control: monitorear continuamente todos los órganos para calcular y actualizar la lista de prioridades y para hacer cumplir las prioridades anulando todos los mecanismos locales (Figura 4).

Por ejemplo, el músculo esquelético en reposo utiliza alrededor de 1,2 litros de sangre por minuto (20% del gasto cardíaco en reposo), pero durante el esfuerzo máximo usa alrededor de 22 l / min (90% del gasto cardíaco máximo), se incrementa 18 veces. Gran parte de la sangre adicional proviene del aumento del gasto cardíaco, pero eso es insuficiente. Y aunque los tejidos pueden almacenar combustible, como el glucógeno y los ácidos grasos, no pueden almacenar mucho oxígeno. Tampoco sería útil mantener un gran depósito de sangre desoxigenada porque la demanda máxima ocupa por completo la capacidad del sistema pulmonar para volver a oxigenarse. Por lo tanto, un depósito de sangre desoxigenada requeriría un reservorio de pulmón, corazón, etc. A su vez, estos requerirían mayores capacidades para la digestión, absorción, excreción y enfriamiento.

En consecuencia, para un recurso no almacenable, sujeto a una demanda variable, es más eficiente compartirlo. Por lo tanto, en la demanda máxima, se toma prestado alrededor del 10% del flujo total del músculo (Weibel, 2000).

El préstamo no puede provenir del cerebro, que requiere un suministro constante, que si se interrumpe por unos segundos provoca la pérdida de la conciencia. Así que el músculo toma prestado de las circulaciones renal y esplácnica, cuyas proporciones individuales de gasto cardíaco caen de aproximadamente 20% a 1%, y cuyos suministros absolutos caen 4 a 5 veces (Weibel, 2000).

La circulación de la piel también contribuye. Por lo general, el riñón, el intestino, el hígado y la piel pueden permitirse hacer “préstamos” a corto plazo, según las circunstancias. Por ejemplo, la piel puede posponer la reoxigenación, pero el ejercicio en un ambiente cálido puede requerir un flujo a la piel para enfriarlo. El intestino también puede posponer la reoxigenación, pero después de una comida se requiere sangre para transportar los alimentos digeridos a la circulación del portal y, por lo tanto, debe reclamar una mayor proporción del gasto disponible.

La reciprocidad requiere control central

El cerebro, aunque representa el 2% en peso en un hombre de 70 kg, requiere un 20% del flujo sanguíneo en reposo. Esta proporción es tan grande que cuando una determinada región del cerebro aumenta la actividad, se extrae la sangre extra, no de los tejidos somáticos, sino de otras regiones del cerebro (Lennie, 2003). Por lo tanto, dentro del cerebro mismo, los recursos se comparten recíprocamente.

Debido a que las necesidades de músculo, intestino y piel pueden ser irreconciliables, se deben calcular las compensaciones apropiadas entre ellas (y todos los órganos). Esto requiere de un mecanismo central (coordinador), el cerebro, que también debe imponer una jerarquía específica de prioridades y cambiarlas a medida que cambian las necesidades.

Cuando el esfuerzo muscular es urgente, pero se acaba de comer y el ambiente es cálido, el cerebro desencadena un reflejo de vómito; cuando el enfriamiento es más urgente que el esfuerzo, el cerebro puede reducir la prioridad del cuerpo de sostenerse erecto y desencadenar el reflejo vaso vagal ("desmayo"): el corazón se desacelera, los vasos se dilatan, la presión arterial desciende y el tono muscular colapsa.

En resumen, el cerebro debe decidir las condiciones de cada "préstamo" y establecer el cronograma de "reembolso". Además, debido a que tales conflictos amenazan potencialmente la estabilidad general (supervivencia), estas soluciones se acompañan de sensaciones desagradables, como náuseas y mareos, que el cerebro también proporciona. Estas sensaciones se recuerdan vívidamente para reducir la probabilidad de su repetición (memoria del hecho y de sus cricunstancias).

La eficiencia requiere predecir lo que se necesitará

Ya hemos visto que la presión arterial fluctúa de acuerdo con la predicción siempre cambiante de lo que podría ser necesario (Figura 3). Esto es cierto para esencialmente todos los mecanismos fisiológicos. Considere un ejemplo adicional, el control de la glucosa en sangre por insulina.

Esto generalmente se presenta como un ejemplo básico de homeostasis: la glucosa ingerida aumenta el nivel sanguíneo estimulando a las células beta pancreáticas para liberar insulina, que estimula a las células musculares y adiposas para absorber la glucosa y restablecer los niveles sanguíneos al estándar de 90 mg / dl. Y, de hecho, un páncreas colocado in vitro y expuesto a la glucosa liberará insulina.

Pero cuando una persona intacta se sienta a comer, la vista, el olor y el sabor de la comida predicen que la glucosa en sangre aumentará pronto, y esto desencadena la liberación anticipada de insulina a través de mecanismos neurales mucho antes de que la glucosa recién ingerida llegue a la sangre: fase cefálica (Schwartz et al. 2000). Este pulso anticipatorio de insulina señaliza a las células musculares y adiposas para que absorban la glucosa y le indica al hígado que deje de liberarla. Por lo tanto, esta predicción puede evitar un gran aumento en la glucosa en sangre.

Una predicción diferente puede hacer lo contrario, es decir, puede elevar la glucosa en sangre por encima del nivel más frecuente. Por ejemplo, Cannon informó que los miembros de la tripulación de remo de Harvard, anticipando una carrera, elevarían su glucosa en sangre a niveles que se pasarían en la orina, glucosuria (Cannon, 1929). En otras palabras, predecir una necesidad intensa de energía metabólica puede elevar la glucosa en sangre a niveles diabéticos.

La insulina y la miríada de otras hormonas que regulan el suministro de combustible están moduladas rigurosamente desde el cerebro, que basa sus predicciones en un flujo continuo de datos sobre el estado metabólico que llega a través de los nervios del hígado y de los sensores en los órganos cerebrovasculares, como el área postrema y el hipotálamo (Friedman et al., 1998; Saper et al., 2002).

La importancia y el desafío de la regulación predictiva se aprecia mejor en el diabético tipo 1 que trata de prevenir las sobrecargas de glucosa sanguínea inyectando insulina antes de una comida, y que debe inyectarse insulina antes del ejercicio para permitir que la glucosa entre en sus músculos.

Los sensores deben coincidir con el rango de entrada esperado.

Los sensores están diseñados para transducir una gama de entradas en un rango de salidas (Figura 5A). Típicamente, la curva de entrada / salida es sigmoidea y se establece de modo que su punto medio corresponde a la entrada estadísticamente más probable (Figura 5B). La región lineal y empinada de la curva delimita una gama de entradas que son un tanto probables, y sus regiones más planas corresponden a entradas (muy débiles o muy fuertes) que son relativamente poco probables (Laughlin, 1981).


Figura 5. Los mecanismos reguladores se adaptan para mantener las curvas de entrada / salida centradas en las cargas más probables. Panel superior. Cada sistema enfrenta una cierta distribución de cargas probables (curva en negrita). A medida que cambian las condiciones, también lo hace la distribución (discontinua). Panel inferior La curva de entrada / salida (negrita) es típicamente sigmoide con su región más sensible (parte empinada) que coincide con las cargas más probables. Cuando la distribución de cargas probables se desplaza la curva de entrada / salida de manera correspondiente (discontinua). Ver Laughlin, 1981.

Este diseño tiene una clara ventaja: los eventos más probables se tratan con la mayor sensibilidad y precisión (Laughlin, 1981, Koshland et al., 1982). Cuando los eventos de entrada son pequeños en relación con el ruido, pueden amplificarse de forma no lineal para eliminar el ruido mediante la modificación de su umbral de sensibilidad (Field y Rieke, 2002), pero la mayoría de los sensores se amplifican linealmente (Rieke et al., 1999). Tenga en cuenta que el diseño de cada sensor incorpora el "conocimiento previo", derivado a través de la selección natural, con respecto al rango de entradas más probables (Sterling, 2003).

Este diseño simple es efectivo cuando la distribución estadística de las entradas es estable. Pero las señales ambientales fluctúan enormemente, por ejemplo, la intensidad de la luz cambia entre el día y la noche en diez mil millones de veces. El rango lineal de un sensor visual abarca solo diez veces. Por lo tanto, a lo largo del día, con frecuencia se enfrentaría a una gama de entradas demasiado grande o demasiado pequeña para su curva de respuesta (Figura 5B). Para entradas mucho más potentes, el detector sería demasiado sensible y su salida se saturaría; para entradas mucho más débiles, sería demasiado insensible y los perdería.

Hay un remedio:

  1. Se detectan los valores estadísticos de entrada alterados
  2. Se calcula una nueva distribución de probabilidad
  3. Se cambia la curva de respuesta para volver a emparejar su región empinada con las cargas más probables (Figura 5B).

Esta estrategia para la compensación continua de las salidas respecto de las entradas esperadas se ha observado en todos los niveles de organización biológica, desde bacterias y células somáticas (no neurales) hasta neuronas (Koshland, 1987; Sakmann y Creutzfeldt, 1969).

En niveles inferiores, el proceso ha sido denominado "adaptación", y recientemente se ha agregado el término "bayesiana" para enfatizar la idea de Bayes de que la mejor estimación de lo que está sucediendo en el mundo combina datos de nuestros sensores con nuestro conocimiento previo sobre lo que probablemente esté ocurriendo (Rieke et al., 1999). Este principio opera en muchos niveles.

Por lo tanto, confiamos en la experiencia de las sensaciones desagradables asociadas con el conflicto regulatorio (mareos, náuseas) para ampliar permanentemente nuestra reserva de "conocimiento previo". Y en el dominio de la percepción, identificamos un objeto ambiguo por la vista o el tacto al combinar las entradas sensoriales con nuestro conocimiento previo de lo que el contexto sugiere que es más probable (Geisler y Diehl, 2002, 2003). En caso de conflicto entre la visión y el tacto, confiamos en el conocimiento previo de qué sentido es probablemente el más preciso (Ernst y Banks, 2002).

 

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