Aunque la infección por el virus herpes simple (VHS) en lactantes pequeños puede tener presentaciones clínicas iniciales sutiles, se han reportado tasas de mortalidad tan altas como del 30%.1,2 Experiencias en un solo centro y estudios con datos a nivel nacional han informado que las tasas de casos por cada 100.000 nacidos vivos varían de 1,7 (Islas Británicas) a 3,3 (Australia), 5,9 (Canadá) y 13,4 (Estados Unidos).3-9
Una estimación mundial recientemente publicada indicó una tasa de incidencia de 10 casos de infección por VHS cada 100.000 nacidos vivos, o ~ 14.000 casos en todo el mundo por año.10 En los países industrializados, se ha informado que el VHS neonatal causa 0,82 muertes por cada 100.000 nacidos vivos.11
Los síntomas de lactantes que se presentan en el departamento de emergencias (DE) con infección por VHS varían de hipotermia a pirexia y de regular actitud alimentaria a convulsiones. Debido a que los síntomas en niños pequeños se superponen con los de la infección bacteriana, los niños en evaluación para infecciones bacterianas también requieren la consideración de una infección por VHS.
La rareza de la infección, junto con su gran cantidad de características clínicas, ha llevado a una variación en el manejo del DE de los lactantes en riesgo, lo que tiene un impacto directo en los resultados del paciente porque la demora en la administración de aciclovir se asocia con un aumento de la mortalidad.12
Sin embargo, la evaluación para el VHS y la terapia antiviral empírica en lactantes de bajo riesgo se asocian con hospitalización prolongada, mayores costos y nefrotoxicidad.13-15 Por lo tanto, la decisión de evaluar y tratar a lactantes con sospecha de infección por VHS es de suma importancia, y requiere un conocimiento preciso del riesgo de infección por este virus para optimizar la toma de decisiones.
Dadas las limitaciones descriptas en el conocimiento existente, los autores evaluaron una gran muestra de corte transversal de lactantes = 60 días de vida que fueron evaluados para una posible infección del sistema nervioso central (SNC) en DEs ubicados en los Estados Unidos y Canadá.
El objetivo principal de esta investigación fue determinar con precisión la proporción de lactantes en riesgo en los que se identificó una infección por VHS. Los objetivos secundarios fueron cuantificar la frecuencia de la evaluación para el VHS y del tratamiento empírico con aciclovir en todos los sitios de estudio.
| Métodos |
> Ambiente de estudio
Se realizó un estudio transversal retrospectivo en 23 DEs de cuidados terciarios pediátricos, cada uno con afiliaciones universitarias. El protocolo de estudio fue respaldado por el Comité de Investigación Colaborativa en Medicina de Emergencia Pediátrica de la Academia Americana de Pediatría. Los sitios participantes se ubicaron en 1 de los 16 estados de EE. UU. o 2 provincias canadienses. Se obtuvo la aprobación de la Junta de Revisión Institucional de cada sitio participante.
> Pacientes
Se revisaron los registros hospitalarios para identificar lactantes = 60 días de vida que se presentaron a un DE participante del estudio y que tenían cultivos bacterianos de líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenidos dentro de las 24 horas de su llegada al mismo. La recolección del cultivo bacteriano de LCR se utilizó como un proxy para indicar la preocupación clínica por una posible infección del sistema nervioso central.
Los lactantes elegibles se identificaron mediante consulta de los registros de salud electrónicos disponibles o las bases de datos de los laboratorios desde el 1 de enero de 2005 al 31 de diciembre de 2013. Los datos derivados de los sitios dependieron del inicio de los registros de salud electrónicos.
Se excluyeron los casos en los que el cultivo de LCR se obtuvo antes de llegar al DE del sitio de estudio. Se incluyeron datos para el mismo bebé más de una vez ante la realización de cultivos de LCR en diferentes admisiones; se excluyeron los hallazgos repetidos después de un diagnóstico de HVS.
> Fuentes de datos
Se extrajeron elementos discretos de las bases de datos electrónicas o de los registros médicos disponibles. Cada investigador recibió un entrenamiento estandarizado para la abstracción de datos. El manual operativo proporcionó instrucciones detalladas para la recolección de los siguientes elementos: datos demográficos, clasificación de la temperatura, disposición, duración de la internación, pruebas en sangre, cultivo viral, tipificación del VHS, pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y terapia antiviral.
> Medidas de resultado
El resultado primario fue la proporción de casos del DE en los que se identificó una infección por HSV. Los lactantes se clasificaron como con infección por VHS cuando el virus fue detectado por PCR y/o cultivo viral de cualquiera de los siguientes sitios: LCR, sangre, hisopado de superficies (ej., piel, conjuntiva, boca o nasofaringe) u otros fluidos corporales. Los ensayos de PCR utilizados se describieron en la información suplementaria.
El VHS se clasificó como cutáneo, ocular y bucal (COB), del SNC o diseminado utilizando las definiciones que aparecen en Red Book 2015: Informe del Comité de Enfermedades Infecciosas.16
La enfermedad COB se definió por una PCR o cultivo viral positivo para VHS solo de piel, ojos o boca. La enfermedad del SNC se definió como una PCR de LCR (con o sin hallazgos cutáneos) o cultivo viral positivo para VHS en ausencia de daño en otro órgano final (distinto al SNC).
El VHS diseminado se definió como la presencia de hepatitis (alanina aminotransferasa > 1,5 veces el límite superior de lo normal y/o evidencia de coagulación intravascular diseminada)17 u otro daño de órgano final distinto a las manifestaciones aisladas del SNC (con o sin hallazgos cutáneos).16,18
Una PCR en sangre positiva para el VHS sola no definió la enfermedad como diseminada.16 Las serologías para el VHS no fueron utilizadas para definir los casos de VHS porque las mismas podrían reflejar la exposición materna en lugar de la infección neonatal.16
Los lactantes que no fueron evaluados para HSV se asumieron como no infectados si la infección por VHS no fue diagnosticada durante la estadía hospitalaria o a través de un contacto repetido con el DE, dado el corto período de incubación y la presunta progresión a síntomas clínicamente evidentes asociados a la enfermedad.
Los resultados secundarios fueron la frecuencia de (1) infección por VHS en lactantes en quienes el virus fue aislado de sangre y/o LCR, no exclusivamente de fuentes superficiales, (2) consultas en las cuales se realizó una prueba para VHS, y (3) consultas en las que la administración de aciclovir empírico se inició dentro de las 24 horas de la llegada al DE.
> Análisis estadístico
La unidad de análisis fue la consulta al DE. La frecuencia relativa de infección por VHS se comparó a lo largo de los siguientes grupos de edad: semana de vida y mes de vida (es decir, 0-28 días vs. 29-60 días y 0-42 días vs. 43-60 días).
Dado que los bebés que no fueron evaluados para VHS se asumieron como no infectados, se realizaron análisis de subgrupos para evaluar la frecuencia del VHS en los lactantes admitidos y en los lactantes en quienes se realizó la prueba para VHS.
Posteriormente, se comparó la frecuencia de las pruebas, del tratamiento, y de la infección para el VHS a través de los centros participantes utilizando pruebas de ?2 de Pearson. Para estos análisis, se excluyeron las consultas al DE con datos faltantes sobre la administración de aciclovir.
Los DEs participantes se categorizaron en pentiles para las tasas de evaluación, tratamiento, y de infección por VHS para permitir comparaciones visuales entre DEs en base a estos parámetros, y luego se utilizaron los coeficientes de correlación de Spearman para explorar más estas relaciones.
Se calculó el número necesario para evaluar y tratar empíricamente como el inverso de la prevalencia de la enfermedad por VHS, asumiendo que la terapia empírica en este escenario sería proporcionada a todos los lactantes sometidos a evaluación del LCR por posible infección del SNC. Se utilizó Stata 11 (StataCorp, CollegeStation, TX) para todos los análisis estadísticos.
| Resultados |
> Población de estudio
Se identificaron 26.533 consultas elegibles en los DEs, de las cuales 13.687 (51,6%; Intervalo de confianza del 95% [IC]: 51,0% - 52,2%) correspondieron a niños = 28 días de vida. En total, 23.184 consultas (87,4%; IC 95%: 87,0% - 87,8%) dieron lugar a hospitalización. Hubo 26.102 pacientes únicos incluidos en el estudio; las consultas repetidas al DE en las que se obtuvo LCR representaron un total de 521 visitas (2,0% de las consultas, IC 95%: 1,8% - 2,1%).
> Infección por VHS
En general, se identificó infección por VHS en el 0,42% de todas las consultas (112/26.533; IC 95%: 0,35% - 0,51%) y en el 1,2% (112/9185, IC 95%: 1,0% - 1,5%) de todos los bebés evaluados para VHS. Cuarenta y cuatro bebés tenían enfermedad COB (0,17%; IC 95%: 0,13% - 0,23%), 36 enfermedad del SNC (0,14%; IC 95%: 0,10% - 0,19%) y 32 enfermedad diseminada (0,12%; IC 95%: 0,08% - 0,17%).
La frecuencia de VHS entre los lactantes en quienes el virus se aisló solamente de LCR o de PCR en sangre fue de 46 de 26.465 niños (0,17%, IC 95%: 0,13% - 0,23%). Treinta bebés (26,8%; IC 95%: 19,5% - 35,7%) con VHS tenían pruebas de muestras obtenidas de superficie corporal, LCR, y sangre.
La mediana de edad de la infección por VHS fue la siguiente: cualquier sitio = 14 días (rango: 2-56 días; rango intercuartílico [RIC]: 9-24 días); superficie corporal solamente = 14 días (rango: 2-55 días; RIC: 10-35 días); y LCR o sangre solamente = 15 días (rango: 4-56 días; RIC: 9-24 días).
Entre los bebés con disponibilidad del tipo de VHS, el virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) representó 48 de 87 (55,2%) casos en las primeras 6 semanas de vida y 5 de 9 (55,6%) casos en lactantes de 7 a 9 semanas de edad.
La frecuencia de infección por VHS por paciente, en la cual solo se incluyó la primera visita al DE, fue de 110 de 26.102 niños (0,42%, IC 95%: 0,35% - 0,51%). El tipo estuvo disponible para 96 ??(85,7%) lactantes, de los cuales 51 de 96 (53,1%) tenían VHS-1 y 43 (44,8%) tenían virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2); en 2 lactantes, se detectó tanto VHS-1 como VHS-2.
La identificación del VHS en cualquier muestra fue más frecuente en la consultas de lactantes de 0 a 28 días de edad vs. los lactantes de 29 a 60 días de vida (odds ratio [OR] 3,9; IC 95%: 2,4 - 6,2) y de lactantes de 0 a 42 días vs. 43 a 60 días (OR: 2,70, IC 95%: 1,48 - 4,91).
La frecuencia más alta de infecciones por VHS estuvo en la segunda semana de vida. En veintidós de 12.846 consultas (0,17%, IC 95%: 0,11% - 0,26%) de bebés de 29 a 60 días de vida se constató infección por VHS. Quince de los 22 bebés tenían enfermedad COB (68,2%, IC 95%: 47,3% - 83,6%), 5 enfermedad del SNC (22,7%, IC 95%: 10,1% - 43,4%), y 2 enfermedad diseminada.
> Evaluación del VHS
De las 26.533 consultas, se realizaron pruebas para el VHS en 9185 (34,6%; IC 95%: 34,1% - 35,2%), con considerable variabilidad entre DEs (rango: 14,4% - 72,1%; P < 0,001). Los lactantes de = 28 días de vida fueron más tendientes a ser evaluados para el VHS que los lactantes de 29 a 60 días de vida (OR 2,6; IC 95%: 2,4 - 2,7).
Se realizó una prueba para el VHS en 3040 de 12.846 consultas (23,7%; IC 95%: 22,9% - 24,4%) de niños de 29 a 60 días de vida. En 17 centros (73,9%), todas las PCRs de VHS fueron realizadas en el mismo sitio; para el resto, las muestras se derivaron para la realización de la prueba.
> Terapia con Aciclovir
Se recopilaron datos sobre la administración de aciclovir para 25.358 consultas (95,5%). Dentro de las 24 horas de la consulta al DE, 23,4% (5938 de 25.358 consultas; IC 95%: 22,9% - 24,0%) de los lactantes recibieron aciclovir, con una variación considerable entre los DEs en las tasas de tratamiento empírico (rango 4,2% - 53,0%; P < 0,001).
En comparación con las consultas de lactantes en quienes la terapia con aciclovir no fue proporcionada, los bebés que recibieron aciclovir eran más jóvenes (edad media 22 ± 14 días vs. 31 ± 16 días, P < 0,001) y más propensos a ser evaluados para VHS (5467 de 5934 consultas, 92,1% vs. 3273 de 19.419 consultas, 16,9%; OR 57,7; IC 95%: 52,2 - 63,9).
Noventa y cuatro niños con infección por VHS recibieron aciclovir empírico (83,9%; IC 95%: 76,0% - 89,6%). De los 18 bebés infectados con VHS que no recibieron aciclovir empírico, todos tenían pruebas para VHS obtenidas dentro de las 24 horas de la consulta inicial al DE.
Tres bebés que fueron inicialmente evaluados pero no tratados por VHS fueron dados de alta del hospital, y más tarde diagnosticados con las siguientes infecciones por VHS cuando regresaron dentro de las 48 horas al DE: (1) un lactante de 24 días de vida con enfermedad COB, (2) un lactante de 49 días con enfermedad COB, y (3) un niño de 11 días con VHS diseminado que más tarde falleció por fallo multiorgánico.
La frecuencia de infección por HSV por institución varió de 0,0% a 2,8% (mediana 0,44%; RIC: 0,24% - 0,67%). Sin embargo, la frecuencia de la infección por VHS no se asoció con la frecuencia de evaluación del VHS (coeficiente de Spearman: 0,097) o la frecuencia del tratamiento empírico (coeficiente de Spearman: 0,001) por sitio hospitalario. Las frecuencias de las pruebas para VHS y la administración empírica de aciclovir por sitio se asociaron débilmente (coeficiente de Spearman: 0,23).
> Número necesario a tratar
El número necesario a tratar (NNT) con aciclovir empírico para asegurar que todos los casos de HVS fueran tratados inicialmente por una infección potencial fue de 237 a lo largo de toda la cohorte de niños pequeños sometidos a evaluación por posible infección del sistema nervioso central.
Se requeriría la iniciación de terapia con aciclovir en 152 (IC 95%: 123 - 185) niños de 0 a 28 días de vida y en 583 (IC 95%: 384 - 909) niños de 29 a 60 días de edad para tratar a todos los lactantes con infección por VHS. El NNT para bebés sin hallazgos de COB fue de 588 (IC 95%: 435 - 769). Al limitar el análisis a aquellos 9185 lactantes en quienes se obtuvo una prueba para HVS, el NNT fue de 82 (IC 95%: 68 - 98).
| Discusión |
La decisión de evaluar y tratar a lactantes con sospecha de infección por VHS es de suma importancia, y requiere de un conocimiento preciso del riesgo de infección
Los autores llevaron a cabo una revisión retrospectiva multicéntrica de 26.533 consultas de lactantes evaluados en un DE para infección del SNC a fin de determinar la proporción de consultas en las que los niños tenían infección por VHS.
En general, las infecciones por VHS fueron poco comunes, identificadas en solo 0,42% de todas las consultas elegibles. En otras palabras, solo 1 de 237 lactantes evaluados por posible infección del SNC tuvo infección por VHS.
La frecuencia de infección por VHS fue más alta en la segunda semana y disminuyó sustancialmente en el segundo mes de vida, aunque el índice clínico de sospecha de VHS se mantuvo alto en base a la frecuencia de evaluación del VHS en este grupo de edad. Los autores identificaron una variación sustancial entre los sitios participantes en la frecuencia de evaluación y tratamiento empírico del VHS; esta variación no se correlacionó con la frecuencia de la infección por VHS.
La frecuencia de la infección por VHS fue similar a la de estudios previos. En un estudio de un único centro, de 5817 neonatos ingresados en el hospital desde el DE por cualquier indicación, solo 0,2% (IC 95%: 0,1% 0,3%) de los bebés elegibles tenía infección por VHS identificada desde cualquier sitio.19
El estudio de cohorte de los autores difiere significativamente en que en solo el 45% de los recién nacidos incluidos en el estudio de único centro antes mencionado se obtuvo un cultivo de LCR, lo que puede haber subestimado la prevalencia de infección por VHS en el SNC.
En otro estudio de un solo centro, con una población similar (es decir, todos los 570 neonatos que tuvieron una punción lumbar [PL] realizada en el DE), la tasa de infección por VHS fue del 0,5% (IC 95%: 0,2% - 1,5%).20 Sin embargo, el presente estudio difiere de informes anteriores en varias formas.
Primero, los autores incluyeron una gran cantidad de centros a lo largo de Norteamérica, haciendo que los resultados sean altamente generalizables.
Segundo, se consultaron las bases de datos de laboratorio para identificar las consultas al DE elegibles más que cualquiera de los códigos diagnósticos de alta o redes de vigilancia que son menos confiables y completos.
Finalmente, el gran tamaño de esta cohorte proporcionó una estimación puntual precisa de la infección por VHS en lactantes pequeños, aumentando por lo tanto la pertinencia de la toma de decisiones clínicas.
A nivel nacional, los profesionales del DE no tienen un enfoque estandarizado para el diagnóstico y manejo de la infección por VHS en lactantes febriles.21,22 Los autores observaron una amplia variación en las tasas de evaluación y tratamiento empírico del VHS a través de las instituciones participantes que no se correlacionó con la frecuencia local de VHS.
Las similitudes entre los DEs incluidos imposibilitó los análisis para determinar si las características a nivel hospitalario (por ejemplo, hospital urbano vs. rural) estaban asociadas con la tendencia a la evaluación y tratamiento del virus.
Las demoras en el inicio del aciclovir en los lactantes con infección por VHS han sido asociadas con una mayor mortalidad hospitalaria.9 Sin embargo, dada la rareza de las infecciones por VHS, el enfoque apropiado para la evaluación y el tratamiento empírico de lactantes en riesgo ha sido un desafío.
Al decidir si evaluar y tratar a un lactante en riesgo por posible infección por VHS, los médicos deben equilibrar el riesgo del retraso del tratamiento en un bebé con infección por VHS con los costos y las potenciales complicaciones iatrogénicas de la terapia con aciclovir en lactantes no infectados. La evaluación y el tratamiento con aciclovir para VHS en lactantes no infectados se ha asociado con un 30% de aumento en la duración de la estadía hospitalaria y un aumento del 40% en los costos.12
Entre 1999 y 2012, el uso de aciclovir en los hospitales pediátricos de EE. UU. para los niños con sospecha de encefalitis por VHS aumentó del 18% al 29% en niños de 0 a 28 días de vida y de 10% a 19% en niños de 29 a 60 días de vida.23
Aunque el aciclovir tiene un perfil de seguridad relativamente favorable en niños pequeños y la nefrotoxicidad es poco común en bebés bien hidratados que reciben un curso corto de tratamiento,24 el uso de aciclovir ha sido asociado con aumento de la creatinina sérica en hasta un tercio de los niños que recibieron este medicamento debido a meningoencefalitis por VHS comprobada,13,14 y el 45% de los lactantes tratados al menos 14 días con aciclovir tuvo al menos 1 evento adverso, incluyendo alteraciones electrolíticas, mielosupresión, hipotensión y convulsiones.25
Afortunadamente, el aumento de la disponibilidad de los ensayos de PCR en tiempo real para el VSH26,27 en laboratorios clínicos puede proporcionar a los clínicos resultados rápidamente, y así ayudar a guiar la toma de decisiones con respecto al uso del aciclovir.
La disminución de los tiempos para el diagnóstico viral puede reducir el impacto de la evaluación del VHS en los recursos utilizados y en la duración de la hospitalización. No obstante, la posibilidad de una evaluación expandida del VHS tiene el potencial para mejorar los resultados entre los lactantes en riesgo debido a la disminución de los diagnósticos tardíos de infección por VHS.
Un enfoque óptimo para la evaluación y el tratamiento empírico de la infección por VHS en el lactante pequeño podría reducir los costos de las pruebas y el tratamiento empírico de los bebés de bajo riesgo, al tiempo que garantiza una rápida identificación e iniciación del tratamiento con aciclovir en niños con infección por VHS.
Un análisis de costos28 evaluó las estrategias de diagnóstico y tratamiento para los niños pequeños con fiebre de causa indiferenciada. Los autores concluyeron que para los lactantes con fiebre y pleocitosis en LCR, la prueba de PCR para VHS en LCR y el tratamiento empírico con aciclovir fueron rentables y llevarían a reducciones en la morbilidad y la mortalidad.
Sin embargo, la evaluación universal y el tratamiento no fueron rentables cuando se aplicaron a todos los recién nacidos febriles. Pruebas más extensas para el VHS (p. ej., PCR en sangre o cultivos virales) están indicadas en ciertas poblaciones (p. ej., bebés con meningitis o coagulopatías).
Este estudio tuvo varias limitaciones.
Primero, en solo el 34% de todas las consultas los bebés obtuvieron una PCR de LCR para VHS. Para garantizar que los otros bebés elegibles no tenían VHS, los autores hicieron suposiciones sobre la infección por VHS: (1) los lactantes hospitalizados no tratados desarrollarían signos de infección por VHS estando internados con un curso clínico fulminante29 y (2) los lactantes dados de alta que desarrollaron signos de infección por VHS se volverían a presentar en el mismo DE o serían derivados de nuevo al centro de cuidados terciarios.
Este último se basa en el conocimiento de que casi todos los centros participantes sirven como fuente regional de atención pediátrica,30 sugiriendo que una presentación posterior con signos de infección por HSV en una institución alternativa sería excesivamente raro. Sin embargo, cuando el análisis se restringió a consultas en las que se realizó una prueba para VHS, el virus se mantuvo raro.
En segundo lugar, la evaluación del VHS (incluyendo tipo y modalidad de la PCR) fue variable y no todos los lactantes evaluados tuvieron una evaluación de laboratorio uniforme; por lo tanto, una prueba negativa para VHS no excluyó todos los tipos de enfermedad por VHS.
En tercer lugar, las plataformas de prueba del VHS variaron a lo largo de los sitios de estudio y durante el período de estudio lo que limitó la disponibilidad de datos sobre el tipo de virus.
Cuarto, hubo datos clínicos limitados disponibles para los bebés incluidos y la razón por la cual se realizó la PL (por ejemplo, fiebre) no estuvo disponible.
En quinto lugar, el rendimiento de la PL entre lactantes de 29 a 60 días de edad es variable,31 llevando potencialmente a la selección de más lactantes febriles con enfermedades agudas para incluir en la cohorte, lo que sugiere que la estimación puntual no se puede extrapolar a todo lactante febril de 29 a 60 días de vida. Por último, estos hallazgos no pueden generalizarse a DEs comunitarios y consultorios de atención primaria.
| Conclusiones |
Se diagnosticó infección por VHS en el 0,42% de 26.533 consultas de lactantes = 60 días de vida con cultivo de LCR obtenido dentro de las 24 horas de la consulta al DE. La prevalencia del VHS alcanzó su punto máximo en la segunda semana de vida y disminuyó sustancialmente en el segundo mes de vida. Las pruebas diagnósticas y el tratamiento empírico para el VHS variaron ampliamente entre los sitios y ninguno se relacionó con la frecuencia de la infección por VHS.
Los datos de los autores enfatizan la necesidad de mejorar las estrategias de manejo centradas en la identificación temprana de lactantes con alto y bajo riesgo de infección por VHS. Futuros trabajos deberían identificar los factores clínicos y de laboratorio que pueden ayudar a la estratificación del riesgo de infección por VHS, permitiendo la identificación precisa de los lactantes de alto riesgo que necesitan evaluación y tratamiento empírico para VHS mientras se minimizan las acciones en los lactantes de bajo riesgo.
| Comentario: |
La infección por VHS en lactantes pequeños puede tener una presentación clínica variada, con alta morbi-mortalidad. La rareza de la infección, junto con su gran cantidad de características clínicas, lleva a una amplia variación en el manejo de los lactantes en riesgo, lo que tiene un impacto directo en los resultados del paciente.
Sin embargo, la evaluación y la terapia antiviral empírica para VHS en lactantes de bajo riesgo puede asociarse con hospitalización prolongada, mayores costos y efectos adversos de variada gravedad.
Por lo tanto, la decisión de evaluar y tratar a lactantes con sospecha de infección por VHS es de suma importancia, y requiere de un conocimiento preciso del riesgo de infección por este virus para optimizar la toma de decisiones clínicas en los lactantes febriles de bajo y alto riesgo.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol
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