Sometidos a evaluación por meningitis | 10 JUN 18

Infección por virus herpes simple en lactantes

Identificación de infección por herpes simple en lactantes con posible infección del sistema nervioso central
Autor/a: Andrea T. Cruz, Stephen B. Freedman, Dina M. Kulik y colaboradores Pediatrics2018;141(2):
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Aunque la infección por el virus herpes simple (VHS) en lactantes pequeños puede tener presentaciones clínicas iniciales sutiles, se han reportado tasas de mortalidad tan altas como del 30%.1,2 Experiencias en un solo centro y estudios con datos a nivel nacional han informado que las tasas de casos por cada 100.000 nacidos vivos varían de 1,7 (Islas Británicas) a 3,3 (Australia), 5,9 (Canadá) y 13,4 (Estados Unidos).3-9

Una estimación mundial recientemente publicada indicó una tasa de incidencia de 10 casos de infección por VHS cada 100.000 nacidos vivos, o ~ 14.000 casos en todo el mundo por año.10 En los países industrializados, se ha informado que el VHS neonatal causa 0,82 muertes por cada 100.000 nacidos vivos.11

Los síntomas de lactantes que se presentan en el departamento de emergencias (DE) con infección por VHS varían de hipotermia a pirexia y de regular actitud alimentaria a convulsiones. Debido a que los síntomas en niños pequeños se superponen con los de la infección bacteriana, los niños en evaluación para infecciones bacterianas también requieren la consideración de una infección por VHS.

La rareza de la infección, junto con su gran cantidad de características clínicas, ha llevado a una variación en el manejo del DE de los lactantes en riesgo, lo que tiene un impacto directo en los resultados del paciente porque la demora en la administración de aciclovir se asocia con un aumento de la mortalidad.12

Sin embargo, la evaluación para el VHS y la terapia antiviral empírica en lactantes de bajo riesgo se asocian con hospitalización prolongada, mayores costos y nefrotoxicidad.13-15 Por lo tanto, la decisión de evaluar y tratar a lactantes con sospecha de infección por VHS es de suma importancia, y requiere un conocimiento preciso del riesgo de infección por este virus para optimizar la toma de decisiones.

Dadas las limitaciones descriptas en el conocimiento existente, los autores evaluaron una gran muestra de corte transversal de lactantes = 60 días de vida que fueron evaluados para una posible infección del sistema nervioso central (SNC) en DEs ubicados en los Estados Unidos y Canadá.

El objetivo principal de esta investigación fue determinar con precisión la proporción de lactantes en riesgo en los que se identificó una infección por VHS. Los objetivos secundarios fueron cuantificar la frecuencia de la evaluación para el VHS y del tratamiento empírico con aciclovir en todos los sitios de estudio.

Métodos

> Ambiente de estudio

Se realizó un estudio transversal retrospectivo en 23 DEs de cuidados terciarios pediátricos, cada uno con afiliaciones universitarias. El protocolo de estudio fue respaldado por el Comité de Investigación Colaborativa en Medicina de Emergencia Pediátrica de la Academia Americana de Pediatría. Los sitios participantes se ubicaron en 1 de los 16 estados de EE. UU. o 2 provincias canadienses. Se obtuvo la aprobación de la Junta de Revisión Institucional de cada sitio participante.

> Pacientes

Se revisaron los registros hospitalarios para identificar lactantes = 60 días de vida que se presentaron a un DE participante del estudio y que tenían cultivos bacterianos de líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenidos dentro de las 24 horas de su llegada al mismo. La recolección del cultivo bacteriano de LCR se utilizó como un proxy para indicar la preocupación clínica por una posible infección del sistema nervioso central.

Los lactantes elegibles se identificaron mediante consulta de los registros de salud electrónicos disponibles o las bases de datos de los laboratorios desde el 1 de enero de 2005 al 31 de diciembre de 2013. Los datos derivados de los sitios dependieron del inicio de los registros de salud electrónicos.

Se excluyeron los casos en los que el cultivo de LCR se obtuvo antes de llegar al DE del sitio de estudio. Se incluyeron datos para el mismo bebé más de una vez ante la realización de cultivos de LCR en diferentes admisiones; se excluyeron los hallazgos repetidos después de un diagnóstico de HVS.

> Fuentes de datos

Se extrajeron elementos discretos de las bases de datos electrónicas o de los registros médicos disponibles. Cada investigador recibió un entrenamiento estandarizado para la abstracción de datos. El manual operativo proporcionó instrucciones detalladas para la recolección de los siguientes elementos: datos demográficos, clasificación de la temperatura, disposición, duración de la internación, pruebas en sangre, cultivo viral, tipificación del VHS, pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y terapia antiviral.

>  Medidas de resultado

El resultado primario fue la proporción de casos del DE en los que se identificó una infección por HSV. Los lactantes se clasificaron como con infección por VHS cuando el virus fue detectado por PCR y/o cultivo viral de cualquiera de los siguientes sitios: LCR, sangre, hisopado de superficies  (ej., piel, conjuntiva, boca o nasofaringe) u otros fluidos corporales. Los ensayos de PCR utilizados se describieron en la información suplementaria.

El VHS se clasificó como cutáneo, ocular y bucal (COB), del SNC o diseminado utilizando las definiciones que aparecen en Red Book 2015: Informe del Comité de Enfermedades Infecciosas.16

La enfermedad COB se definió por una PCR o cultivo viral positivo para VHS solo de piel, ojos o boca. La enfermedad del SNC se definió como una PCR de LCR (con o sin hallazgos cutáneos) o cultivo viral positivo para VHS en ausencia de daño en otro órgano final (distinto al SNC).

El VHS diseminado se definió como la presencia de hepatitis (alanina aminotransferasa > 1,5 veces el límite superior de lo normal y/o evidencia de coagulación intravascular diseminada)17 u otro daño de órgano final distinto a las manifestaciones aisladas del SNC (con o sin hallazgos cutáneos).16,18

Una PCR en sangre positiva para el VHS sola no definió la enfermedad como diseminada.16 Las serologías para el VHS no fueron utilizadas para definir los casos de VHS porque las mismas podrían reflejar la exposición materna en lugar de la infección neonatal.16

Los lactantes que no fueron evaluados para HSV se asumieron como no infectados si la infección por VHS no fue diagnosticada durante la estadía hospitalaria o a través de un contacto repetido con el DE, dado el corto período de incubación y la presunta progresión a síntomas clínicamente evidentes asociados a la enfermedad.

Los resultados secundarios fueron la frecuencia de (1) infección por VHS en lactantes en quienes el virus fue aislado de sangre y/o LCR, no exclusivamente de fuentes superficiales, (2) consultas en las cuales se realizó una prueba para VHS, y (3) consultas en las que la administración de aciclovir empírico se inició dentro de las 24 horas de la llegada al DE.

> Análisis estadístico

La unidad de análisis fue la consulta al DE. La frecuencia relativa de infección por VHS se comparó a lo largo de los siguientes grupos de edad: semana de vida y mes de vida (es decir, 0-28 días vs. 29-60 días y 0-42 días vs. 43-60 días).

Dado que los bebés que no fueron evaluados para VHS se asumieron como no infectados, se realizaron análisis de subgrupos para evaluar la frecuencia del VHS en los lactantes admitidos y en los lactantes en quienes se realizó la prueba para VHS.

Posteriormente, se comparó la frecuencia de las pruebas, del tratamiento, y de la infección para el VHS a través de los centros participantes utilizando pruebas de ?2 de Pearson. Para estos análisis, se excluyeron las consultas al DE con datos faltantes sobre la administración de aciclovir.

Los DEs participantes se categorizaron en pentiles para las tasas de evaluación, tratamiento, y de infección por VHS para permitir comparaciones visuales entre DEs en base a estos parámetros, y luego se utilizaron los coeficientes de correlación de Spearman para explorar más estas relaciones.

Se calculó el número necesario para evaluar y tratar empíricamente como el inverso de la prevalencia de la enfermedad por VHS, asumiendo que la terapia empírica en este escenario sería proporcionada a todos los lactantes sometidos a evaluación del LCR por posible infección del SNC. Se utilizó Stata 11 (StataCorp, CollegeStation, TX) para todos los análisis estadísticos.

Resultados

> Población de estudio

Se identificaron 26.533 consultas elegibles en los DEs, de las cuales 13.687 (51,6%; Intervalo de confianza del 95% [IC]: 51,0% - 52,2%) correspondieron a niños = 28 días de vida. En total, 23.184 consultas (87,4%; IC 95%: 87,0% - 87,8%) dieron lugar a hospitalización. Hubo 26.102 pacientes únicos incluidos en el estudio; las consultas repetidas al DE en las que se obtuvo LCR representaron un total de 521 visitas (2,0% de las consultas, IC 95%: 1,8% - 2,1%).

> Infección por VHS

En general, se identificó infección por VHS en el 0,42% de todas las consultas (112/26.533; IC 95%: 0,35% - 0,51%) y en el 1,2% (112/9185, IC 95%: 1,0% - 1,5%) de todos los bebés evaluados para VHS. Cuarenta y cuatro bebés tenían enfermedad COB (0,17%; IC 95%: 0,13% - 0,23%), 36 enfermedad del SNC (0,14%; IC 95%: 0,10% - 0,19%) y 32 enfermedad diseminada (0,12%; IC 95%: 0,08% - 0,17%).

La frecuencia de VHS entre los lactantes en quienes el virus se aisló solamente de LCR o de PCR en sangre fue de 46 de 26.465 niños (0,17%, IC 95%: 0,13% - 0,23%). Treinta bebés (26,8%; IC 95%: 19,5% - 35,7%) con VHS tenían pruebas de muestras obtenidas de superficie corporal, LCR, y sangre.

La mediana de edad de la infección por VHS fue la siguiente: cualquier sitio = 14 días (rango: 2-56 días; rango intercuartílico [RIC]: 9-24 días); superficie corporal solamente = 14 días (rango: 2-55 días; RIC: 10-35 días); y LCR o sangre solamente = 15 días (rango: 4-56 días; RIC: 9-24 días).

Entre los bebés con disponibilidad del tipo de VHS, el virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) representó 48 de 87 (55,2%) casos en las primeras 6 semanas de vida  y 5 de 9 (55,6%) casos en lactantes de 7 a 9 semanas de edad.

La frecuencia de infección por VHS por paciente, en la cual solo se incluyó la primera visita al DE, fue de 110 de 26.102 niños (0,42%, IC 95%: 0,35% - 0,51%). El tipo estuvo disponible para 96 ??(85,7%) lactantes, de los cuales 51 de 96 (53,1%) tenían VHS-1 y 43 (44,8%) tenían virus del herpes simple tipo 2 (VHS-2); en 2 lactantes, se detectó tanto VHS-1 como VHS-2.

La identificación del VHS en cualquier muestra fue más frecuente en la consultas de lactantes de 0 a 28 días de edad vs. los lactantes de 29 a 60 días de vida (odds ratio [OR] 3,9; IC 95%: 2,4 - 6,2) y de lactantes de 0 a 42 días vs. 43 a 60 días (OR: 2,70, IC 95%: 1,48 - 4,91).

La frecuencia más alta de infecciones por VHS estuvo en la segunda semana de vida. En veintidós de 12.846 consultas (0,17%, IC 95%: 0,11% - 0,26%) de bebés de 29 a 60 días de vida se constató infección por VHS. Quince de los 22 bebés tenían enfermedad COB (68,2%, IC 95%: 47,3% - 83,6%), 5  enfermedad del SNC (22,7%, IC 95%: 10,1% - 43,4%), y 2 enfermedad diseminada.

> Evaluación del VHS

De las 26.533 consultas, se realizaron pruebas para el VHS en 9185 (34,6%; IC 95%: 34,1% - 35,2%), con considerable variabilidad entre DEs (rango: 14,4% - 72,1%; P < 0,001). Los lactantes de = 28 días de vida fueron más tendientes a ser evaluados para el VHS que los lactantes de 29 a 60 días de vida (OR 2,6; IC 95%: 2,4 - 2,7).

Se realizó una prueba para el VHS en 3040 de 12.846 consultas (23,7%; IC 95%: 22,9% - 24,4%) de niños de 29 a 60 días de vida. En 17 centros (73,9%), todas las PCRs de VHS fueron realizadas en el mismo sitio; para el resto, las muestras se derivaron para la realización de la prueba.

> Terapia con Aciclovir

Se recopilaron datos sobre la administración de aciclovir para 25.358 consultas (95,5%). Dentro de las 24 horas de la consulta al DE, 23,4% (5938 de 25.358 consultas; IC 95%: 22,9% - 24,0%) de los lactantes recibieron aciclovir, con una variación considerable entre los DEs en las tasas de tratamiento empírico (rango 4,2% - 53,0%; P < 0,001).

En comparación con las consultas de lactantes en quienes la terapia con aciclovir no fue proporcionada, los bebés que recibieron aciclovir eran más jóvenes (edad media 22 ± 14 días vs. 31 ± 16 días, P < 0,001) y más propensos a ser evaluados para VHS (5467 de 5934 consultas, 92,1% vs. 3273 de 19.419 consultas, 16,9%; OR 57,7; IC 95%: 52,2 - 63,9).

 

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