Una revisión en profundidad adaptada a la consulta diaria | 16 DIC 19

Hiperparatiroidismo primario

Patogénesis, diagnóstico y manejo, bajo la óptica de los avances recientes
Autor/a: Marcella D. Walker and Shonni J. Silverberg Endocrinology doi:10.1038/nrendo.2017.104
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se describió por primera vez unos 90 años atrás, casi simultáneamente en Europa y EE. UU. Desde ese momento, la presentación clínica en EE. UU. y Europa Occidental ha evolucionado desde una enfermedad grave y sintomática, caracterizada por la formación de cálculos, trastornos óseos y quejidos, en una enfermedad que es típicamente asintomática y se descubre en forma incidental.

En la actualidad, los avances en los diagnósticos permiten medir con precisión los niveles de hormona paratiroidea (PTH) y visualizar las glándulas paratiroides a través de las imágenes; las técnicas quirúrgicas también han mejorado. A pesar de estos avances y la disponibilidad de tratamientos médicos que abordan algunas de las complicaciones de la enfermedad, 90 años el único tratamiento curativo sigue siendo la paratiroidectomía.

El HPTP es un trastorno endócrino común caracterizado por hipercalcemia y niveles de PTH elevados o inadecuadamente normales, resultado de la excesiva secreción de PTH de una o más glándulas paratiroides.

En el 80% de los casos, el HPTP está causado por un adenoma paratiroideo solitario, mientras que la hiperplasia de las 4 glándulas representa el 10-15%, los adenomas múltiples el 5% y el cáncer paratiroideo, <1% de los casos. Las estimaciones de la incidencia del HPTP varían de ~0,4 a 82 casos/100.000.

Antes de la medición rutinaria de la calcemia en la década de 1970, el HPTP era un trastorno poco frecuente y sintomático. Cuando se generalizó la evaluación sistemática de la calcemia, se identificaron los casos asintomáticos, no reconocidos, del HPTP, lo que llevó a quintuplicar la incidencia del trastorno. A partir de entonces, la incidencia del HPTP disminuyó en EE. UU hasta 1998, momento en que se observó otro aumento agudo atribuido a la introducción de las guías para la detección de la osteoporosis y las pruebas para los pacientes con osteoporosis.

La incidencia de HPTP aumenta con la edad, es más elevada en las mujeres y personas afroamericanas que en los hombres y otros grupos raciales, respectivamente. La mitad de los pacientes con HPTP son mujeres posmenopáusicas, aunque el trastorno puede ocurrir a cualquier edad. El HPTP suele ser diagnosticado en la primera década después de la menopausia, consistente con las conocidas acciones esqueléticas de los estrógenos que contrarrestan los efectos hipercalcémicos del exceso de PTH en el hueso.

En la mayoría de los casos se desconoce cuál es la causa subyacente del hiperparatiroidismo esporádico. Un factor de riesgo es la radiación ionizante, especialmente en la infancia. El uso crónico de litio, que disminuye la sensibilidad de las glándulas paratiroideas al calcio, también se asocia al desarrollo de hiperparatiroidismo. En la mayoría de los pacientes, la patogenia genética no está clara. Se cree que los genes que regulan el ciclo celular son importantes dada la naturaleza clonal de los adenomas paratiroideos esporádicos.

Dos de esos genes documentados como contribuyentes al desarrollo del HPTP son el CCND1 y el MEN1, los cuales pueden sufrir mutaciones somáticas. Estudios recientes también implican a CDC73, CTNNB1, CDKN1B y AIP (relacionado con algunos adenomas). En las formas heredadas o familiares de HPTP, que representan alrededor del 5-10% de los casos, se han identificado mutaciones en la línea germinal de varios genes causales.

Los siguientes genes han sido asociados con el HPTP familiar: el gen supresor tumoral MEN1 en el síndrome de neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 y el HPTP aislado familiar (HPTPF); el proto-oncogén RET en el síndrome MEN 2A; CDKN1B en el síndrome MEN 4; inactivación de las mutaciones en CASR (que codifica al receptor de detección del calcio); GCM2 en el en el HPTPF y CDC73 en el síndrome del tumor maxilar en el hiperparatiroidismo, que también se asocia con mayor riesgo de carcinoma paratiroideo.

Las mutaciones en PRUNE2 (que codifica la proteína acortada homóloga 2) también se ha asociado al desarrollo del cáncer de paratiroides Otro trabajo indica que el microRNA 296 podría ser un gen nuevo supresor tumoral en el carcinoma paratiroideo. La hipocalciuria familiar hipercalcémica (HCFH) no se considera una forma de HPTP.


Fisiopatología y diagnóstico (diferencial)

En todas las formas de HPTP hay pérdida de la supresión de la retroalimentación normal de los niveles séricos de calcio sobre la síntesis y secreción de la PTH, debido al aumento de la masa celular paratiroidea y/o a una reducción del número de proteínas CASR en las células paratiroideas. Como resultado, es necesario que aumenten los niveles de calcio para que se supriman los niveles de PTH.

El diagnóstico de HPTP se establece bioquímicamente y puede confirmarse documentando la hipercalcemia con un nivel de PTH intacta elevado simultáneamente. En las pruebas de laboratorio repetidas, la calcemia puede caer intermitentemente en el rango normal; este descubrimiento es compatible con el diagnóstico de HPTP siempre que haya un "patrón recurrente" de hipercalcemia.

La imagen de las paratiroides no tiene ningún papel en el diagnóstico del HPTP

Los niveles de PTH inapropiadamente normales (>20 pg/ml) en un paciente con hipercalcemia son consistentes con el diagnóstico de HPTP. Las causas de hipercalcemia no paratiroideas (como la malignidad o la enfermedad granulomatosa) se asocian con niveles suprimidos de PTH. La secreción ectópica de PTH por un tumor no paratiroideo es extremadamente rara, aunque ocasionalmente se ha documentado en la etapa tardía de la malignidad. Al evaluar el HPTP se deben medir los niveles de PTH mediante el test de PTH "intacta", de segunda generación, o un ensayo de tercera generación.

Los ensayos de segunda generación detectan la PTH total y otros fragmentos terminales C largos, que son fragmentos inactivos y/o se piensa que se oponen a la actividad de la PTH intacta. A menos que exista una falla renal, la contribución de los fragmentos al valor de la PTH es insignificante. Los ensayos intactos no reaccionan en forma cruzada con el péptido relacionado con la PTH y pueden distinguir en forma confiable al HPTP de la hipercalcemia de la malignidad, en contraste con los ensayos de primera generación.

El análisis de PTH de tercera generación más nuevo detecta la circulación de la forma principal de la PTH completa y una segunda molécula de PTH no detectada por los análisis de segunda generación, que se cree que tienen una modificación postraduccional.

Aparte de la insuficiencia renal, estos ensayos no aumentan la sensibilidad diagnóstica sobre los ensayos de segunda generación.

La imagen de las paratiroides no tiene ningún papel en el diagnóstico del HPTP. Los estudios de imágenes ayudan al cirujano a identificar la posición anatómica de la(s) glándula(s) anormal(es) al planificar la paratiroidectomía. Las imágenes negativas, que son frecuentes en el HPTP multiglandular, no son inconsistentes con el diagnóstico de HPTP y no excluyen la curación quirúrgica.

Por otra parte, no se necesitan imágenes positivas para confirmar el diagnóstico, y en los pacientes con enfermedad tiroidea nodular concurrente, a menudo se obtienen pruebas positivas falsas. Para diferenciar el HPTP de la hipercalcemia hipercalciúrica familiar (HHF), que tiene un perfil bioquímico sérico similar, tradicionalmente se ha usado el cálculo de la fracción de excreción de calcio (FeCa) en una muestra de orina recolectada sin diuréticos. Los valores <1% son consistentes con la HHF, pero en la HHF y el HPTP se produce una superposición de los valores de la FeCa.

Como los valores de FeCa también pueden ser bajos en los pacientes con HPTP que tienen deficiencia de vitamina D, el diagnóstico de HHF no se debe hacer hasta que los depósitos de vitamina D estén repletos. La FeCa también puede ser engañosa en los pacientes con una función renal alterada. En estos pacientes, es útil obtener los niveles de calcemia previos (que deben ser consistentemente elevados) y los antecedentes familiares de hipercalcemia.

En definitiva, si la sospecha de HHF es elevada, se puede realizar el análisis mutacional del CASR para la HHF1, así como el análisis mutacional de GNA11 y AP2S1 para el diagnóstico de HHF2 y HHF3, respectivamente. Es importante diferenciar el HPTP del HHF ya que en el HHF la intervención quirúrgica no está indicada ni es curativa. El HPTP se puede distinguir del hiperparatiroidismo secundario y terciario por sus diferentes perfiles bioquímicos.

El hiperparatiroidismo secundario se asocia con una elevación apropiada de la PTH en respuesta a un estímulo hipocalcémico, y con un nivel de calcemia francamente bajo o normal. Más comúnmente, el hiperparatiroidismo secundario se debe a:

  • deficiencia de vitamina D
  • malabsorción
  • enfermedad renal
  • hipercalciuria

Los autores afirman que una vez corregida la condición subyacente (por ej., la deficiencia de vitamina D) un subgrupo de pacientes con hiperparatiroidismo secundario se convertirá en hipercalcémico y finalmente se detectará un HPTP.

En estos casos, se dice que la hipercalcemia del HPTP ha sido "enmascarada" por el estímulo hipocalcémico coexistente.

El hiperparatiroidismo terciario se refiere a una condición en la cual el hiperparatiroidismo secundario prolongado (como en la enfermedad renal terminal) evoluciona a un estado hipercalcémico debido al funcionamiento autónomo de las glándulas paratiroideas hiperplásicas. Aunque este efecto puede observarse en los pacientes en diálisis, también puede ocurrir después del trasplante renal. El hiperparatiroidismo terciario es típicamente obvio en la historia del paciente.

Por otra parte, el hiperparatiroidismo primario normocalcémico (HPTPN) es un término usado para los pacientes con niveles normales de calcio corregidos según la albúmina sérica y los valores de calcio ionizado, con un nivel de HPTP elevado en quienes se han excluido todas las causas conocidas de hiperparatiroidismo secundario. Se ha considerado que el HPTPN es una forma temprana de HPTP.

Aunque los datos con respecto a la historia natural del HPTPN son limitados, un estudio de 2007 halló que ~19% se convirtió en hipercalcémico al cabo de 3 años de seguimiento. Por lo tanto, el término HPTPN puede mostrar más de una historia natural: algunos pacientes mantienen el patrón bioquímico de HPTPN durante muchos años y quizás incluso indefinidamente.


► Manifestaciones clínicas y complicaciones del hiperparatiroidismo primario clásico

En la década de 1970, el HPTP clásico era la presentación de la enfermedad observada casi exclusivamente antes de la medición rutinaria de la calcemia. El HPTP clásico se refiere a un trastorno sintomático y multisistémico caracterizado por manifestaciones esqueléticas, renales, gastrointestinales, neurológicas y psiquiátricas, y aumento de la mortalidad.

Las descripciones de HPTP en la primera mitad del siglo XX incluyen la hipercalcemia marcada (11,5-16,8 mg/dl) y frecuentes informes de osteítis fibrosa quística, una condición esquelética caracterizada clínicamente por dolor de huesos y fracturas (particularmente vertebrales), y radiográficamente, por desmineralización, fibrosis, tumores pardos y quistes óseos.

También los signos y síntomas de presentación comunes eran la nefrocalcinosis, la poliuria y polidipsia, así como la insuficiencia renal; otras características del HPTP clásico son la anorexia, el estreñimiento, la enfermedad ulcerosa péptica y pancreatitis, debilidad muscular y atrofia de las fibras musculares tipo 2, trastornos mentales, fatiga o laxitud.

Actualmente, en EE. UU., Europa Ocidental y Turquía, el HPTP clásico es poco común. En EE. UU. Menos del 2% de los pacientes tiene osteítis fibrosa quística, y las tasas de nefrolitiasis manifiesta han disminuido constantemente en los últimos 70 años, desde 60% hasta menos del 20%. Sin embargo, el HPTP clásico sigue siendo el modo de presentación predominante en la mayor parte de Medio Oriente, Asia y Sudáfrica.

En Latinoamérica, un informe de 2015 indicó que >50% de los pacientes presentaba osteítis fibrosa quística o nefrolitiasis; otros informes confirmaron tasas elevadas de nefrolitiasis (>40%). Se cree que esta forma más grave de la enfermedad es más común en áreas donde la deficiencia grave de vitamina de D es endémica, aunque la falta de un cribado rutinario de calcio en esas regiones también podría tener un papel en esta presentación.

Hiperparatiroidismo primario asintomático

Hoy en día, la gran mayoría (>80%) de los pacientes con HPTP en EE. UU. y Europa Occidental son "asintomáticos", un término usado para describir a aquellos sin las manifestaciones esqueléticas y renales descritas en el HPTP clásico. Aunque el término fue introducido en las décadas de 1970 y 1980 para diferenciarlo del HPTP clásico, con los años se llegó a la conclusión que muchos pacientes con esta forma de la enfermedad también tienen manifestaciones de HPTP. Muchos tienen síntomas clínicos, mientras que otros muestran signos característicos en las pruebas para los órganos blanco del proceso del hiperparatiroidismo.

Perfil bioquímico. En la mayoría de los pacientes, el HPTP se descubre incidentalmente cuando se hacen estudios de laboratorio de rutina y se encuentra hipercalcemia. La calcemia suele estar levemente elevada, a menudo dentro de 1 mg/dl del límite superior de los normal. Los niveles de PTH suelen ser 2 veces más elevados que el límite superior de lo normal.

El fosfato sérico está a menudo en la mitad inferior del rango normal y con menor frecuencia se halla francamente bajo debido a los efectos fosfatúuricos de la PTH. Los niveles de fosfatasa alcalina pueden estar elevados, como resultado del aumento de la resorción y formación ósea compensatoria, pero a menudo permanece dentro del rango normal.

La forma de almacenamiento de la vitamina D, la 25-hidroxivitamina D (25OHD), suele ser insuficiente (20-29 ng/ml) o estar en un rango deficiente (<20 ng/ml), mientras que la vitamina D activada (1,25-dihidroxivitamina D; 1,25 (OH) 2D) está cerca del límite superior de la normalidad y, a veces, francamente elevada. De hecho, se ha informado que la deficiencia de vitamina D es más común en los pacientes con HPTP que en la población general.

Los mecanismos fisiopatológicos posibles en la deficiencia de vitamina D en el HPTP son: la PTH mejora la conversión de 25OHD a 1,25 (OH) 2D al inducir la enzima 1α-hidroxilasa renal; la vida media de la 25OHD también podría acortarse por la mejor inactivación hepática mientras que la deficiencia crónica de vitamina D podría provocar la hiperplasia paratiroidea y un cambio adenomatoso autónomo.

Considerando que el perfil bioquímico del HPTP moderno es claramente más atenuado que en las descripciones de principios y mediados del siglo 20, la investigación reciente sugiere aún más evolución dentro de la era moderna. Una comparación de 2 cohortes de HPTP reclutadas en la misma región de EE. UU. con 20 años de diferencia (1984-1991 y 2010-2014) reveló un aumento de los niveles séricos promedio de 25OHD y la disminución de los niveles de PTH debido a la autosuplementación con vitamina D en la última cohorte.

El tratamiento con vitamina D en el HPTP también se asocia con una disminución de los niveles de PTH

Por otra parte, muchos estudios de corte transversal han sugerido una correlación inversa entre los niveles séricos de 25OHD y la PTH, lo que indica que los niveles bajos de vitamina D pueden aumentar las elevaciones de la PTH en el HPTP. La Evidencia adicional de un hiperparatiroidismo más grave en aquellos con deficiencia de vitamina D se refleja en el aumento de la calcemia, niveles más bajos de fosfato y aumento de los niveles de 1,25 (OH) 2D como así de los niveles de fosfatasa alcalina, en algunos, pero no en todos los estudios.

Se ha comprobado que el tratamiento con vitamina D en el HPTP también se asocia con una disminución de los niveles de PTH, Por lo tanto, la deficiencia de vitamina D, particularmente cuando es marcada y prolongada, podría ser un factor de riesgo para más HPTP bioquímicamente grave.

Manifestaciones esqueléticas. Aunque la osteítis fibrosa quística es rara, hay mucha evidencia de enfermedad ósea subclínica en el HPTP. La absorciometría dual de rayos X (DXA) demuestra una pérdida preferencial de DMO en la cortical, en sitios como el tercio distal del antebrazo mientras que en los sitios esponjosos como la columna lumbar son relativamente espaciados.

Este patrón refleja los efectos catabólicos versus los efectos anabólicos de la PTH en diferentes compartimentos esqueléticos. Los estudios de las biopsias óseas de la cresta ilíaca muestran un patrón similar con una reducción del grosor cortical pero más índices trabeculares favorables o similares en pacientes con HPTP versus controles.

En estudios recientes, las estimaciones de la prevalencia de osteoporosis en el HPTP han variado (39-62.9%), probablemente por la influencia del sesgo ya que un diagnóstico de osteoporosis podría haber llevado al cribado del HPTP. Los puntajes T medios en la mayoría de los estudios están en el rango osteopénico.

Los factores de riesgo de osteoporosis en el HPTP y en la población general incluyen la edad más avanzada y el menor peso. Por el contrario, la deficiencia de vitamina D parece tener un efecto mínimo en la DMO, con solo la reducción en el tercio del radio en aquellos con niveles bajos de vitamina D; la repleción de vitamina D, sin embargo, podría mejorar la DMO, particularmente en la columna vertebral.

Teniendo en cuenta los patrones de DMO observados con la DXA, se podría anticipar un riesgo mayor de fracturas periféricas, pero menos fracturas vertebrales en el PHPT moderno. Los datos epidemiológicos, sin embargo, sugieren mayor riesgo de fracturas vertebrales y periféricas. La paradoja del aumento del riesgo de fracturas vertebrales a pesar de una DMO conservada en la columna lumbar en el HPTP no ha sido aclarada hasta el momento.

Las nuevas tecnologías para las imágenes no invasivas de la microarquitectura esquelética, como la tomografía computarizada de alta resolución cuantitativa periférica  y los puntajes de hueso trabecular demuestran que en la columna vertebral se produce un deterioro trabecular, así como en el radio y la tibia. Aún no se ha demostrado que el deterioro de la microarquitectura sea un factor de riesgo de fractura en el HPTP, pero los estudios han involucrado a factores de riesgo tradicionales como la edad avanzada, niveles más bajos de DMO y de vitamina D, niveles más elevados de marcadores del recambio óseo y niveles más elevados de PTH.

Un estudio reciente que mostró que las fracturas vertebrales clínicamente silenciosas son una característica común del HPTP ha llevado a que en 2014 los expertos desarrollaran una guía para el manejo del HPTP asintomático recomendando la detección de las fracturas vertebrales y su tratamiento mediante la paratiroidectomía.

Manifestaciones renales. Actualmente, las principales manifestaciones renales del HPTP son la hipercalciuria y la nefrolitiasis. La nefrolitiasis sintomática está presente en casi el 10-20% de los pacientes. La detección de la nefrolitiasis asintomática, según lo recomendado por la guía más reciente (2014) para el manejo del HPTP asintomático indica que, en realidad, la prevalencia es mucho mayor.

Los factores de riesgo de nefrolitiasis son la edad más joven y el sexo masculino, mientras que el grado de hipercalcemia e hipercalciuria, los niveles de PTH y otros factores urinarios han mostrado asociaciones menos consistentes. Hay pocos datos sobre la nefrocalcinosis, pero parece ser una característica poco común del HPTP moderno, como son la poliuria y la polidipsia. La prevalencia de la disfunción renal (tasa estimada de filtración glomerular (eIFG) <60 ml/min) es baja; los estudios recientes sugieren tasas de 15-17%.

En un estudio de 2014, ni la gravedad del HPTP ni el antecedente de nefrolitiasis fueron factores de riesgo para un eIFG reducido; en cambio, los factores de riesgo tradicionales como la edad, la hipertensión, el uso de antihipertensivos y la glucemia en ayunas se asociaron con peor función renal.

A este respecto, los datos longitudinales son tranquilizadores, ya que en el HPTP, la función renal permanece estable durante largos períodos de seguimiento. La paratiroidectomía no ha demostrado mejorar la función renal, aunque un pequeño estudio mostró una mejoría en la capacidad de concentración.

Características neuropsicológicas. El aumento del calcio sérico y de las concentraciones de PTH, que son los hallazgos bioquímicos característicos del HPTP, podría afectar la función neuropsicológica. El calcio tiene un papel clave en la regulación de la liberación de neurotransmisores sinápticos, y la hipercalcemia podría interferir con ese proceso. Por otro lado, los efectos vasculares conocidos de la PTH también podrían afectar la cognición y el estado de ánimo alterando la función cerebrovascular.

Las descripciones del HPTP clásico sí indican características neuropsicológicas. La medida en la que estas características siguen siendo parte de la imagen moderna del HPTP, así como los mecanismos exactos subyacentes, no está clara. La debilidad muscular y la atrofia observadas en el HTTP clásico no se ven hoy. Una cantidad de estudios sugiere, sin embargo, que incluso el "HPTP leve" (calcio sérico <12 mg/dl) se asocia con síntomas inespecíficos como depresión, ansiedad, fatiga, disminución de la calidad de vida, alteración del sueño y disfunción cognitiva. Muchos estudios de observación, pero no todos, han comprobado que estas características mejoran después de la paratiroidectomía.

 

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