Una guía para el médico práctico | 09 DIC 17

Pruebas genéticas: indicaciones, incertidumbres y excesos

Cuán do es necesario realizar pruebas genéticas, cómo interpretarlas, cómo prevenir los efectos secundarios de una información inútil o no deseada
Autor/a: hristopher Semsarian, professor, Jodie Ingles, researcher Fuente: BMJ 2017; 358 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j4101 A clinical approach to genetic testing for non-specialists

Lo que necesita saber

  • Las pruebas genéticas proporcionan información probabilística para determinar si una variante es causante de una enfermedad o es benigna.
     
  • Un consejero genético está mejor preparado para transmitir los resultados genéticos al paciente, explicando todos los posibles resultados genéticos y las implicaciones de las pruebas para la familia, seguro de vida, etc.
     
  • Podría haber hallazgos genéticos secundarios, es decir, una variante considerada clínicamente importante pero que no era el motivo de la indicación para la prueba. La posibilidad de hallazgos genéticos secundarios debe ser discutida durante el proceso de consentimiento.

Viñeta clínica

Una madre de dos hijos, de 32 años de edad, se presenta ante su médico general después de la muerte súbita de su hermano de 29 años previamente saludable. El examen postmortem identificó una cardiomiopatía hereditaria subyacente y el análisis genético del ADN postmortem encontró la variante Arg502Trp en el gen MYBPC3, una causa común de cardiomiopatía hipertrófica1. Dado el riesgo familiar, se aconsejó a los familiares que buscaran atención médica. La mujer plantea preguntas, incluyendo cuál es el riesgo de la enfermedad para sí misma, para sus dos hijos, hermanos y padres, cuál es el significado del resultado del gen y si la familia debería someterse a pruebas genéticas. Le preocupa prevenir cualquier muerte repentina en su familia. Aquí ofrecemos una visión general de los principios básicos de las pruebas genéticas y cómo se pueden aplicar en un entorno clínico general.

Revisión genética

La herencia de rasgos procede de experimentos con guisantes realizados por Mendel en el siglo XIX, donde demostró que los padres aportan un alelo cada uno a su descendencia, con uno "dominando" al otro. Este principio es la base de la genética médica moderna, donde las enfermedades mendelianas se heredan en las familias como rasgos autosómicos dominantes, recesivos o ligados al cromosoma X (cuadro 1). Además de la complejidad en los seres humanos, también se observa una penetrancia incompleta, es decir, la falta de expresión de un rasgo y la heterogeneidad clínica, donde se produce variabilidad en las características clínicas debido a factores ambientales y a otros factores genéticos.

Los rasgos genéticos complejos son el resultado de numerosas variantes genéticas, así como de influencias ambientales

Mientras que la herencia mendeliana se refiere a la herencia de una sola variante (cambio del ADN), los rasgos genéticos complejos son el resultado de numerosas variantes genéticas, así como de influencias ambientales que aumentan el riesgo de desarrollar una enfermedad. Las pruebas genéticas se pueden utilizar en cualquiera de los dos escenarios, y aquí discutiremos brevemente el valor y los retos potenciales de ambos.

Cuadro 1: Patrones comunes de herencia de enfermedades genéticas

  • La enfermedad dominante autosómica puede estar presente si una variante causal está en un alelo, por lo que la probabilidad de transmitir la mutación es del 50%.
     
  • La enfermedad autosómica recesiva puede estar presente si una variante causante está en ambos alelos (uno de cada uno de los progenitores), por lo que la probabilidad de transmitir la mutación es del 25%. Esto podría ser homocigótico (la misma variante en ambos alelos) o heterocigotos compuestos (diferentes variantes en ambos alelos del mismo gen).
     
  • Herencia ligada al cromosoma X: un gen de la enfermedad se localiza en el cromosoma X, de modo que los machos desarrollan la enfermedad y las hembras son con mayor frecuencia portadores asintomáticos de esa mutación génica.
     
  • La herencia mitocondrial: un patrón no mendeliano en el que la transmisión de la enfermedad es exclusivamente a través de las hembras, e implica la herencia del ADN mitocondrial mutante para todos los descendientes.

¿Qué es una prueba genética y cómo se usa?

El ADN se puede obtener de un individuo a través de una muestra de sangre o colección de otro tipo celular tal como tejido o saliva. Las pruebas genéticas son un proceso en el que se secuencia el ADN para buscar cambios en la composición genética. Juega un papel valioso en el manejo familiar de las enfermedades mendelianas y con la aparición de tecnologías de secuenciación de próxima generación2, hemos visto una rápida evolución en la forma en que se pueden aplicar las pruebas genéticas en la clínica (recuadro 2).

Cuadro 2: Principios de las pruebas genéticas para las enfermedades mendelianas

  • Obtener una historia familiar completa
  • Determinar el fenotipo del paciente
  • Elegir la prueba genética correcta para el paciente
  • Proveer asesoramiento genético antes y después de la prueba
  • Obtener consentimiento informado
  • Asegurar que la patogenicidad de las variantes identificadas se determina correctamente; la experiencia multidisciplinaria suele ser recomendada en la mayoría de los entornos.
  • Tener un camino clínico claro para seguir el seguimiento si es necesario.

Las pruebas genéticas pueden incluir un único gen, por ejemplo, pruebas genéticas de hemacromatosis, un panel de genes, como se observa en las pruebas genéticas para enfermedades cardiacas hereditarias (típicamente 20 o más genes cardíacos), todo el exoma (hasta 22 000 genes) o secuenciación del genoma entero (todos los 22 000 genes más regiones no codificantes). Algunos ejemplos se muestran en la tabla 1.

Enfermedad Monogénica Multigénica Compleja
Ejemplo Hungtinton Miocardiopatía hipertrófica Enfermedad coronaria
Fenotipo Corea, distonía, declive cognitivo HVI, alteraciones diastólicas Angor, disnea, ATC
Genotipo Citocina-adenina-guanina Genes relacionados con sarcómeros Variantes relacionadas con dislipidemia, trombosis, inflamación
Patrón herencia Autosómica dominante Autosómica dominante Herenica poligénica

Por el contrario, para enfermedades genéticas complejas como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes y la enfermedad arterial coronaria, pueden realizarse pruebas genéticas, pero darán un riesgo incremental de enfermedad. Este es a menudo el objetivo de las pruebas directas al consumidor, que han ganado interés público en los últimos años.

El consentimiento informado para las pruebas genéticas es importante, y la demanda de asesoramiento genético está creciendo. Los consejeros genéticos son profesionales de la salud o enfermeras calificadas, capacitados para comunicar con sensibilidad información genética y ayudar a las familias a tomar decisiones médicas informadas que reflejen mejor sus propias preferencias personales, valores y creencias.

 

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