► EL HIERRO

El hierro es un componente esencial de muchas proteínas que participan en funciones metabólicas vitales, como el transporte de oxígeno, la producción de energía oxidativa, la respiración mitocondrial, la activación de los radicales libres del oxígeno y la síntesis del ADN.

♦ Absorción y transporte plasmático del hierro

En personas sanas el hierro se mantiene en concentraciones plasmáticas y tisulares estables sobre todo por la estrecha regulación del hierro de la alimentación y la conservación de los depósitos corporales de hierro. Esta homeostasis sistémica del hierro es controlada por diversas proteínas, siendo la principal la hepcidina, una hormona producida por los hepatocitos.¹

El contenido promedio del hierro corporal en personas sanas es de alrededor de 40 mg/kg en las mujeres y 50 mg/kg en los varones. Aproximadamente 30 mg/kg se encuentran en los eritrocitos como hemoglobina, 4 mg/kg están en el tejido muscular como mioglobina y 2 mg/kg como enzimas que contienen hierro en las células. El resto está en reserva como depósito de hierro en forma de ferritina o hemosiderina, predominantemente en el hígado, el bazo y la médula ósea. La cantidad de hierro de depósito es en general de 0 - 2 g, la cantidad presente en determinado momento depende del equilibrio entre el consumo diario y las necesidades fisiológicas. Normalmente, la ferritina es la forma principal de hierro tisular en el hígado y el bazo.

La alimentación promedio en los países desarrollados contiene 10 - 15 mg/ día de hierro y solo se absorbe el 5 - 10% de éste. El hierro en forma de hierro heme o hierro inorgánico se absorbe principalmente en el duodeno y el yeyuno proximal a través de los enterocitos, que están muy especializados para su absorción y transporte. El hierro heme, que constituye el 50% del hierro de la carne, se absorbe con más rapidez que el hierro no heme.

En el plasma el hierro circula unido a la transferrina, que transporta la mayor parte de este a la médula ósea para la síntesis de la hemoglobina en los eritrocitos. Al término de su vida útil, los eritrocitos son fagocitados por los macrófagos del sistema reticuloendotelial, donde el hierro es liberado de la hemoglobina y es depositado como ferritina o enviado nuevamente al plasma según las necesidades de la eritropoyesis. Este hierro reciclado representa la mayor parte del hierro plasmático; sólo el 5% de este proviene de la absorción del hierro de la alimentación. El hierro plasmático unido a la transferrina se renueva cada 3 - 4 horas y actúa como reserva transitoria fisiológica a través de la cual el hierro llega a cada célula del cuerpo, incluida la médula eritropoyética.

♦ Características clínicas de la ferropenia

La ferropenia es la causa más frecuente de anemia en todo el mundo. La anemia es la consecuencia tardía de la ferropenia, ya que el reciclado del hierro de los eritrocitos que envejecen continúa sosteniendo la eritropoyesis durante algún tiempo tras el agotamiento de los depósitos de hierro tisular. Otras características clínicas de la ferropenia tisular son cansancio, queilitis comisural, glositis dolorosa, membranas esofágicas que causan disfagia (síndrome de Plummer-Vinson), pica y síndrome de piernas inquietas, que es más común durante el embarazo. La ferropenia en la infancia puede causar deterioro cognitivo y problemas de conducta a largo plazo, que persisten largo tiempo después del tratamiento.

♦ Investigación de la ferropenia

≈ Análisis de sangre:

_ Hemograma completo – el bajo volumen corpuscular medio y el aumento de la amplitud de la distribución eritrocitaria son frecuentes. La anemia es más tardía y quizás no esté presente en la ferropenia. La trombocitosis es común, aún en ausencia de hemorragia activa.

_ Extendido de sangre – los cambios morfológicos (microcitosis, hipocromía, dianocitos, etc) aparecen antes que la anemia.

≈ Análisis para confirmar la ferropenia:

_ Ferremia, capacidad total de fijación del hierro (CTFH), ferritina y saturación de transferrina – la ferremia, la ferritina y la saturación de transferrina son bajas, mientras que la CTFH está aumentada. Ciertos factores, como los estados inflamatorios y las enfermedades agudas pueden complicar la interpretación de estos análisis.

_ El azul de Prusia de Perl para teñir el hierro en la punción medular o la biopsia por trepanación –indica los depósitos tisulares; si bien esta prueba es muy fiable, es invasiva y raras veces necesaria.

_ Concentración plasmática de transferrina soluble –los valores aumentan en la ferropenia y pueden ayudar a diferenciar entre esta y la anemia de la enfermedad crónica. Este análisis no está muy difundido.

≈ Determinación de la causa de base de la ferropenia: la ferropenia puede ser la manifestación inicial de una enfermedad grave; por lo tanto es necesario hallar y tratar la causa de base. Si no se encuentran otras características sospechosas y se controla la respuesta terapéutica, los antecedentes de menorragia o embarazo pueden ser aceptables como la causa, sin otras investigaciones antes de iniciar el tratamiento. En todos los demás casos, la causa se debe investigar exhaustivamente, sobre todo para descartar una neoplasia gastrointestinal.

Los estudios gastrointestinales incluyen:

_ endoscopia -en pacientes con síntomas gastrointestinales o en pacientes asintomáticos con ferropenia inexplicable

_ estudio con cápsula endoscópica - puede ser necesario para descartar hemorragia oculta en zonas del intestino delgado inaccesibles a la gastroscopia y la colonoscopia

_ investigación de enfermedad celíaca – transglutaminasa antitisular o biopsia duodenal

_ otras investigaciones pertinentes para malabsorción

_ examen parasitológico- huevos, quistes o parásitos – los antecedentes de viajes son importantes.

Pueden ser necesarios estudios ginecológicos para investigar una hemorragia vaginal patológica y se debe estudiar el aparato urinario si hay antecedentes de hematuria.

En una pequeña proporción de pacientes los estudios no descubren la causa de la hipovitaminosis. En estos casos, si se descartó una neoplasia, se debe administrar hierro para mejorar los síntomas.

♦ Tratamiento

El tratamiento más conveniente es la administración de hierro por vía oral, comúnmente sulfato ferroso. La dosis terapéutica recomendada es 200 mg tres veces al día. En general se la tolera bien, corrige la anemia y restablece los depósitos tisulares si se la administra durante 4 a 6 meses. El hierro oral puede causar efectos adversos gastrointestinales, sobre todo hinchazón abdominal y estreñimiento, pero a veces también diarrea. Debe evaluarse la tolerancia a los diferentes preparados como sulfato ferroso y el hierro polimaltosato de mejor tolerancia oral. La respuesta escasa al aporte complementario de hierro puede ser debida a poca adherencia al tratamiento, malabsorción, diagnóstico equivocado o pérdida de sangre no detectada.

El hierro se puede administrar por vía oral o si esta no se tolera, es ineficaz o el paciente tiene malabsorción, por vía intravenosa. La ventaja de la vía intravenosa es la rapidez del reemplazo del hierro; sin embargo, la hemoglobina aumenta a la misma velocidad en ambas vías. El riesgo principal del hierro intravenoso es la anafilaxia, que es rara. En general no es necesaria la transfusión de sangre para la anemia ferropénica a menos que el paciente tenga sintomatología grave.

La ferropenia puede complicar varias enfermedades crónicas, como la nefropatía crónica. Es frecuente también en la insuficiencia cardíaca, donde el reemplazo del hierro mejora la función cardíaca.
 

► VITAMINA B₁₂

La vitamina B₁₂ (cobalamina) es una vitamina que contiene cobalto. Es sintetizada por microorganismos y está presente en alimentos de origen animal, como la leche, el queso y los huevos y también hay alimentos fortificados artificialmente.

Tiene dos funciones metabólicas importantes:

_ Como metilcobalamina, actúa como coenzima en la etilación de la homocisteina a metionina en el citosol. Esta reacción es el primer paso de la conversión del folato a formas metabólicamente activas que son necesarias como coenzimas para la síntesis de timidina para el ADN. Por eso, en la hipovitaminosis B₁₂, las formas activas de folato no se pueden constituir y no es posible sintetizar el ADN. Se produce así anemia megaloblástica.

_ Como 50-desoxiadenosil cobalamina, B₁₂ actúa como coenzima en la conversión de la  l-metilmalonil coenzima A a succinil coenzima A en las mitocondrias.

La hipovitaminosis B₁₂ produce la acumulación de homocisteína y ácido metilmalónico (AMM) en el plasma.

♦ Absorción y transporte plasmático de la vitamina B₁₂

La alimentación promedio en los países desarrollados contiene alrededor de 5 - 30 microgramos/día de vitamina B₁₂. Las necesidades y pérdidas diarias son 1 - 4 microgramos. Los depósitos corporales habituales, de 3 - 4 mg (principalmente en hígado y riñones) son suficientes para unos 3 años; por ello el estado de hipovitaminosis es de desarrollo lento.

En la absorción, el transporte y la captación celular de vitamina B₁₂ intervienen tres proteínas transportadoras: la haptocorrina (antes llamada transcobalamina I), el factor intrínseco gástrico (FI) y la transcobalamina (antes transcobalamina II).

Tras su liberación de los alimentos consumidos en el medio gástrico ácido, la vitamina B₁₂ se une a la haptocorrina en el estómago. Al llegar al duodeno, la haptocorrina es digerida por las proteasas pancreáticas, permitiendo que la B₁₂ se una al FI, una glucoproteína segregada por las células de la pared gástrica. La vitamina B₁₂ se absorbe en el íleon distal a través de un complejo receptor sumamente especializado.²

El complejo B₁₂ - FI se disocia dentro de los enterocitos del íleon y la vitamina B₁₂ emerge en la circulación. En el plasma, B₁₂ se une a la haptocorrina y a la transcobalamina.² La vitamina B₁₂ unida a la transcobalamina (holotranscobalamina) es la fracción disponible biológicamente que es captada por todas las células, incluidas las de la médula ósea.

La vitamina B₁₂se excreta en la bilis y pasa a la circulación enterohepática, proceso que depende del FI. Este proceso, junto con la reabsorción renal de la vitamina, contribuye a explicar porqué los veganos pueden tener depósitos bajos en los tejidos sin sufrir síntomas de carencia.²

♦ Características clínicas de la hipovitaminosis B₁₂

Es importante distinguir entre la hipovitaminosis B₁₂ clínica y la subclínica, ya que hay grandes diferencias entre ambas.

La carencia de cobalamina se produce en menos del 0,1% de los adultos y el 1.-.2% delos ancianos. Es una enfermedad grave, ³ causada por malabsorción importante debida a insuficiencia del FI o malabsorción ileal en más del

95% de los casos. Los síntomas clínicos son progresivos y los valores de homocisteína y AMM suelen estar muy aumentados.

La carencia clínica de cobalamina se manifiesta con varios trastornos, entre ellos:

_ anemia megaloblástica, debida a la alteración de la síntesis y la reparación del ADN, cuyo resultado es una eritropoyesis ineficaz; sin embargo se debe tener en cuenta que el 19.-.24% de los pacientes con hipovitaminosis clínica no están anémicos³

_ manifestaciones neuropsiquiátricas, que son graves y pueden aparecer en ausencia de anemia. Los pacientes pueden padecer neuropatía periférica y neurovegetativa, degeneración combinada subaguda de la médula espinal, atrofia óptica, cambios del estado de ánimo y de la conducta, psicosis y problemas cognitivos, incluida la demencia. No se sabe cuál es el mecanismo de base de los efectos neurológicos.

_ glositis atrófica

_ esterilidad y abortos espontáneos a repetición.

La mayoría de los casos identificados de hipovitaminosis B₁₂ son de hipovitaminosis subclínica. Se la distingue de la hipovitaminosis clínica por la ausencia de síntomas o de alteraciones hematológicas y cambios leves o mínimos de los valores de AMM o de homocisteina.³ la causa en general es desconocida, pero hasta el 50% de los casos se vinculan con la alimentación. La progresión a hipovitaminosis clínica es rara. Tampoco se sabe a ciencia cierta la necesidad de tratamiento porque se desconoce su evolución natural.

♦ Investigación de la hipovitaminosis B₁₂

≈ Análisis de sangre:

_ Hemograma completo _ se halla anemia macrocítica; sin embargo, puede no haber macrocitosis ni anemia en pacientes con hipovitaminosis clínica.³ También puede haber leucopenia y trombocitopenia.

_ Extendido de sangre _neutrófilos hipersegmentados, macrocitos ovalados.

_ Examen de médula ósea _cambios característicos, entre ellos megaloblastos, metamielocitos gigantes, asincronía nuclear citoplasmática.

≈ Análisis para confirmar la hipovitaminosis B₁₂: no hay un análisis de referencia; es necesario tener en cuenta las limitaciones de los análisis actuales al interpretar los resultados.⁴

La vitamina B₁₂ plasmática es el análisis inicial. Mide la vitamina B₁₂ total, la mayor parte de la cual está unida a la haptocorrina y no refleja el estado de la B₁₂ celular. De esta manera, puede haber hipovitaminosis funcional de B₁₂ aunque las concentraciones de esta sean normales. Su sensibilidad es mayor del 95% en pacientes con hipovitaminosis clínica ³ Se pueden hallar resultados falsamente bajos en el embarazo y en la carencia de folatos.

Son necesarias otras pruebas cuando hay sospecha clínica de hipovitaminosis con resultados poco claros de los análisis:

_ homocisteina plasmática – los valores de homocisteina pueden estar aumentados tanto en la hipovitaminosis B₁₂ como en la carencia de folatos

_ La AMM plasmática está aumentada en la hipovitaminosis B₁₂ Es un marcador más específico que la homocisteina, pero sus valores están aumentados en la insuficiencia renal

_ la holotranscobalamina plasmática se empleó como marcador de la vitamina B₁₂ bioactiva, pero su utilidad como prueba de primera línea aún debe ser confirmada.

♦ Pruebas para determinar la causa de hipovitaminosis B12:

_ Anticuerpo anti-FI – el resultado positivo es de gran valor pronóstico para la anemia perniciosa. Sin embargo, su sensibilidad es baja, de modo que el resultado negativo no descarta la anemia perniciosa.⁴

_ No hay pruebas fiables para la malabsorción de vitamina B₁₂.³

_ Pesquisa de enfermedad celíaca.

Otros estudios:

_ Los folatos se deben medir ante la sospecha de hipovitaminosis B₁₂ ya que el metabolismo de ambos está interrelacionado.

_ Se debe verificar también el estado del hierro porque la ferropenia puede coexistir en hasta el 20% de los pacientes con anemia perniciosa.

_ La bilirrubina no conjugada y la deshidrogenasa láctica pueden estar aumentadas debido a la eritropoyesis ineficaz.

♦ Tratamiento de la hipovitaminosis B₁₂

Pueden surgir complicaciones neurológicas en ausencia de anemia, de modo que se debe comenzar el tratamiento en cuanto se diagnostica la hipovitaminosis.

Cuando hay manifestaciones clínicas se administra hidroxocobalamina 1 mg por vía intramuscular  tres veces por semana durante una o 2 semanas, o día por medio en pacientes con compromiso neurológico hasta que ya no se observa más mejoría. A partir de ahí se la administra 3 veces por mes durante el resto de la vida en los casos de malabsorción de B₁₂ debida a insuficiencia del FI o de su captación por las células ileales (o 2 veces por mes para los pacientes con compromiso neurológico).⁴

Se debe evitar la transfusión de sangre a menos que haya sintomatología o riesgos cardiovasculares. El reemplazo de vitamina B₁₂ puede causar agotamiento de los depósitos de hierro o de folatos ya que aumenta la síntesis de eritrocitos; por lo tanto quizás sea necesario aportar hierro y folatos durante corto tiempo. El ácido fólico no se debe iniciar antes de la vitamina B₁₂ ya que puede causar o agravar las complicaciones neurológicas.

Las ventajas de tratar la hipovitaminosis subclínica no se conocen debido a la falta de datos provenientes de estudios de calidad.

► FOLATO

Folato es el término genérico para un grupo de compuestos hidrosolubles de la familia de la vitamina B. Las coenzimas del folato intervienen en dos importantes ciclos metabólicos interrelacionados: el ciclo del ADN (síntesis de timidilato y purinas) y el ciclo de metilación (remetilación de la homocisteína a metionina). La metionina es el precursor inmediato de la S-adenosil metionina, que funciona como donante universal en muchas reacciones de transmetilación, como la metilación del ADN, las histonas y otras proteínas. Por eso la carencia de folato tiene graves consecuencias metabólicas y clínicas.

♦ Absorción y transporte del folato

El folato proveniente de los alimentos se encuentra sobre todo en el hígado y las verduras de hoja. Los alimentos fortificados son también una buena fuente. ⁵ Las necesidades diarias en adultos son de 50 microgramos; los depósitos corporales son de 10.-.20 mg, suficientes para 2.-.3 meses. Por esta causa, a diferencia de la hipovitaminosis B, la carencia de folato se puede producir rápidamente. Además, si bien la vitamina B₁₂ es resistente al calor, el folato es termolábil y se destruye cuando los alimentos se cocinan a altas temperaturas.

El folato de la alimentación se halla en forma de poliglutamatos, que se convierten en monoglutamatos por hidrólisis enzimática en el borde en cepillo del intestino antes de su absorción. El folato se absorbe en el duodeno y el yeyuno, donde los poliglutamatos son hidrolizados y reducidos y metilados en el enterocito. Ingresa a la circulación portal como metiltetrahidrofolato, que pasa de la circulación sistémica a las células y tejidos. Dentro de las células, el metiltetrahidrofolato se convierte a tetrahidrofolato, que es metabólicamente activo, en una reacción que necesita a la vitamina B₁₂ como coenzima.

♦ Características clínicas de la carencia de folato

Los efectos de la baja concentración de folato son semejantes a los de la hipovitaminosis B₁₂, salvo que la neuropatía periférica y la degeneración combinada subaguda de la médula espinal son menos frecuentes en la carencia de folatos. Esta última está muy ligada al desarrollo de defectos del tubo neural en fetos y este riesgo se puede reducir considerablemente con el aporte complementario de folatos antes de la concepción o al inicio del embarazo.

♦ Investigación de la carencia de folato

Análisis de sangre: los análisis y los datos obtenidos son idénticos a los de la hipovitaminosis B₁₂,

♦ Pruebas para confirmar la carencia de folato:

_ Folato plasmático – refleja el consumo reciente, de modo que quizás no identifique la carencia si hubo consumo reciente de ácido fólico

 _ Folato en los eritrocitos – refleja el folato en los 120 días anteriores y también se relaciona con los depósitos hepáticos

_ Homocisteína plasmática - concentraciones aumentadas en la carencia de folato, pero esto también se encuentra en la hipovitaminosis B¹² y la insuficiencia renal.

♦ Pruebas para determinar la causa de la carencia de folato: se debe investigar la causa de la carencia de folato, incluida la pesquisa para celiaquía y otras pruebas para la malabsorción.

♦ Tratamiento de la carencia de folatos

Los comprimidos de ácido fólico de 5 mg/día durante 3 - 4 meses corrigen la carencia. Se debe corregir la alimentación si la carencia es alimentaria. El ácido fólico profiláctico 400 microgramos/día para las mujeres embarazadas o que planean un embarazo disminuye significativamente el riesgo de defectos del tubo neural en el feto.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

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