Hipotiroidismo y diabetes tipo 1 | 05 DIC 16

Enfermedad celíaca y riesgo de enfermedades autoinmunes

Estudio poblacional al nacer sobre enfermedad celíaca y riesgo de presentar enfermedades autoinmunes
Autor/a: Cristina Canova, Gisella Pitter, Jonas F. Ludvigsson, Pierantonio Romor Jpeds.2016.02.058
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencia bibliográficas
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Introducción

La enfermedad celíaca (EC) es un trastorno inmuno mediado dependiente del gluten que se produce en aproximadamente el 1% de la población general. Originalmente considerado un síndrome de mala absorción inusual de la infancia, la EC ahora es reconocida como un trastorno sistémico que afecta a muchos sistemas de órganos. La patogenia de la EC implica la autoinmunidad contra la transglutaminasa tisular en individuos genéticamente susceptibles que llevan los haplotipos HLA DQ2 o DQ8, antecedentes genéticos compartidos por enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la enfermedad tiroidea autoinmune (ETAI).

Las guías Europeas y de América del Norte recomiendan la pesquisa serológica de EC en pacientes con enfermedades autoinmunes tales como DM1 y ETAI debido a la alta prevalencia de EC en estas condiciones. Se reportó una mayor prevalencia de DM1 y ETAI en pacientes con EC, pero los datos son escasos y limitados a los estudios transversales en adultos.

Los únicos 2 estudios de cohorte de base poblacional con vinculación de los datos administrativos realizados en Suecia, mostraron que las personas con EC presentaron un aumento del riesgo de DM1 (hazard ratio [HR] 2,4, IC 95% 1,9-3,0), y de hipotiroidismo autoinmune (HA-) (HR 4,4, IC 95% 3,4 a 5,6) y de hipertiroidismo (HA+) (HR 2,9, IC 95% 2,0-4,2).

En ambos estudios se identificaron las enfermedades autoinmunes solamente por los registro de alta del hospital. Por lo tanto, ningún estudio ha investigado de forma prospectiva el riesgo futuro de DM1 y de enfermedad tiroidea fuera de Suecia ni ha evaluado la co-ocurrencia de más de una enfermedad autoinmune en pacientes con EC, ni utiliza las definiciones de fuentes múltiples para identificar los casos.

Este estudio tiene como objetivo el seguimiento de una gran cohorte de nacimiento de base poblacional de niños y adultos jóvenes con EC y su correspondiente emparejamiento con personas de referencia utilizando los datos del sistema epidemiológico vinculado e integrado de la región de Friuli-Venezia Giulia (FVG) (Italia) con el fin de estimar los riesgos de desarrollar DM1, HA-, e HA+.


? METODOS

El estudio se llevó a cabo en la región de FVG (situada en el Noreste de Italia), que tiene una población de aproximadamente 1,2 millones y aproximadamente 10000 nacimientos al año. La población de estudio consistió en 213635 sujetos (excluyendo abortos, mortinatos y muertes neonatales dentro de los 30 días posteriores al nacimiento) nacidos y residentes en la región en el período 1989-2011. Los sujetos se identificaron utilizando el Registro Médico de Nacimiento regional que incluye todos los partos hospitalarios y en el hogar y contiene los datos sociodemográficos de los padres, los detalles del embarazo, el parto y el alumbramiento, así como datos sobre el niño recién nacido.

Italia tiene un Servicio Nacional de Salud (SNS) basado en impuestos, que se organiza a nivel regional y proporciona cobertura universal a todos los ciudadanos italianos y de la Unión Europea residentes en el país, independientemente de sus ingresos. FVG está cubierto por un sistema de salud regional integrado desarrollado en los años 80 con el objetivo de recolectar y poner en común de forma automática los datos de salud financiados por el SNS usando un único código de identificación regional que se ha descrito en detalle previamente.

En este estudio, los autores utilizaron los siguientes datos de salud (hasta el 31 de diciembre de 2012): registros de mortalidad; informes de patología de todos los departamentos de patología de la Región, codificado en la Nomenclatura Sistematizada de Medicina; los registros de altas hospitalarias recolectados durante las internaciones de los pacientes que ocurrieron dentro o fuera de la Región con hasta 6 de los códigos de diagnóstico de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica (CIE-9-MC); exención del copago sanitario codificado en un sistema de codificación nacional; registros de prescripción de medicamentos codificados en el Sistema de Clasificación de la Química Anatómica Terapéutica (QAT) (disponible a partir de 1995).

Este estudio retrospectivo fue aprobado por el Consejo de Revisión Institucional de la Universidad de Padua (Italia) que financió el proyecto. No se requirió consentimiento informado ni aprobación por Comité de Ética ya que este registro de estudios de emparejamiento se basó en bases de datos informatizadas de los registros médicos, y todos los datos fueron desprovistos de identificación antes del análisis.

Los autores definieron EC por tener al menos 1 de los siguientes: un informe de anatomía patológica de atrofia de las vellosidades (códigos de la Nomenclatura Sistematizada de Medicina D6218, D6318, M58, M58005, M58006, y M58007); un registro de alta del hospital con un código CIE-9-MC 579.0 en cualquier diagnóstico; una exención del copago sanitario con el código I0060 de acuerdo al sistema de codificación nacional italiano.

En Italia, todos los pacientes con EC pueden obtener pruebas clínicas y alimentos libres de gluten de forma gratuita del SNS, siempre que tengan un diagnóstico de EC verificado por biopsia. El inicio de la EC se define como la fecha más temprana identificable en las 3 fuentes de información (anatomía patológica, ingreso hospitalario, y exención del copago).

Seguimiento de Enfermedades Autoinmunes

Los autores identificaron a los individuos con DM1 como aquellos que tienen al menos un registro de alta hospitalaria con un código para diabetes mellitus (CIE-9-MC 250) en cualquier diagnóstico o 1 prescripción de insulina (QAT A10A). A pesar de que este algoritmo no puede distinguir entre DM1 y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la DM1 representa aproximadamente el 92% de todos los casos de diabetes entre los individuos italianos <18 años, por lo tanto, la clasificación errónea de los sujetos con DM2 como DM1 es considerada insignificante.

El HA+ se define por tener al menos 1 diagnóstico en internación hospitalaria de tirotoxicosis con o sin bocio (CIE-9-MC 242) o 1 prescripción de preparados antitiroideos (QAT H03BB). La única preparación antitiroidea que se prescribe en los datos de los autores fue tiamazol (QAT H03BB02). El AH- fue definido por tener al menos 1 diagnóstico de internación hospitalario de tiroiditis (CIE-9-MC 245) o 1 prescripción de hormonas tiroideas (QAT H03AA). La única hormona tiroidea prescrita fue levotiroxina (QAT H03AA01). Los mismos códigos de alta hospitalaria y de prescripción de drogas fueron utilizados previamente en un estudio de validación.

Se consideró el inicio de cada una de las 3 enfermedades según la primer fecha identificable en las 2 fuentes (registros hospitalarios, datos de prescripción de medicamentos). También se evaluó la co-ocurrencia de DM1, HA+, y HA-.

Análisis de datos

Los autores utilizaron un diseño de cohortes emparejado en el análisis primario y un diseño de casos y controles en un análisis secundario. Para cada caso con diagnóstico de EC, se seleccionaron 5 individuos de referencia (de aquí en adelante, referencias) de los sujetos en el Registro Médico de Nacimientos (nacido vivo, después de la fusión con los registros de mortalidad) en la fecha del diagnóstico de EC (fecha índice), emparejados por sexo y año de nacimiento.+

Se llevó a cabo el pareo para controlar los factores de confusión y mejorar la eficacia estadística. El seguimiento se inició 15 días después de la fecha índice (con el fin de excluir diagnósticos simultáneos) y terminó en lo que ocurriera antes: final del estudio (31 de diciembre de 2012), muerte, migración fuera de la zona, o el primer diagnóstico de cualquiera de los 3 trastornos autoinmunes por separado para cada resultado del análisis.

Los análisis se limitan a los sujetos con fecha índice ≥1995 (porque los datos de prescripción de medicamentos están disponibles a partir de ese año). En el análisis principal, en forma separada de cada análisis de resultado, se excluyeron los sujetos con diagnósticos autoinmunes antes del ingreso al estudio (fecha índice).

Se utilizaron modelos de regresión de Cox para calcular los HRs y los ICs 95% para cada uno de los resultados en pacientes con EC en comparación con las referencias dentro del mismo estrato (es decir, un individuo con EC solamente se comparó con sus individuos de referencia emparejados por edad). La estimación del riesgo de cada resultado se calculó en primer lugar para cada estrato y luego se resumió un HR general. La asunción de riesgos proporcionales se investigó mediante el estudio de las gráficas sobre el registro de la función de los riesgos acumulativos y los residuales Shoenfeld, y se verificó por una prueba global de Rho.

En los análisis de sensibilidad, los autores excluyeron el primer año de seguimiento para separar mejor la EC y la ocurrencia de otros resultados asociados, y también ajustaron por educación materna. Para aumentar la especificidad de la definición de DM1, los autores incluyeron sólo los casos diagnosticados antes de los 18 años.

Todos los análisis se estratificaron por sexo y edad al momento del diagnóstico de la EC (punto de corte basado en la edad media al diagnóstico: ≤5, ≥6 años). Los autores estudiaron si el sexo y la edad al momento del diagnóstico modificaban el riesgo de trastornos autoinmunes mediante la adición del término de interacción apropiado en el modelo.

En un análisis secundario, con el fin de examinar la relación temporal entre la EC y la DM1/ETAI, se utilizó regresión logística condicional para calcular los ORs de tener un diagnóstico de HA- o DM1 antes del ingreso al estudio. Por lo tanto, este análisis involucra casos incidentales de esas enfermedades antes del diagnóstico de EC. Se llevaron a cabo los análisis estadísticos con el software SAS v 9.2 (SAS Institute, Cary, Carolina del Norte).


Resultados

El riesgo de hipotiroidismo fue mayor en varones que en mujeres

Se incluyeron en el estudio un total de 1215 personas con EC y 6075 referencias coincidentes. La mediana de edad al momento del diagnóstico de EC (edad a la fecha índice para las referencias) fue de 6 años (rango: 0-23 años). La mayoría de los participantes en el estudio fueron mujeres (65,6%). La biopsia de confirmación estaba disponible en 875 individuos (72%) con EC; 179 (15%) fueron identificados por las altas hospitalarias y los registros de copago, 78 (6%) solamente por los registros de alta hospitalaria, y 83 (7%), sólo por los registros de copago.

Los autores detectaron 71 casos con DM1, de los cuales el 24% fueron identificados solamente por la prescripción de medicamentos, el 10% solamente por el diagnóstico hospitalario, y el 66% por la prescripción de medicamentos y el diagnóstico hospitalario. Los autores detectaron 113 casos con HA-, de los cuales 72% fueron identificados solamente por la prescripción de medicamentos, el 10% sólo por el diagnóstico hospitalario, y el 18% por la prescripción de medicamentos y el diagnóstico hospitalario. El bajo número de sujetos que se identificaron con HA+ (n=6) no permitió más investigaciones.

La prevalencia de DM1 y HA- fue considerablemente más alta en EC (DM1 n=44, 3,6%; HA- n=58, 4,8%) en comparación con las referencias (DM1 n=27, 0,5%; AH- n=55, 0,9%). La mediana de edad al primer diagnóstico de DM1 registrado fue de 5 años (rango: 1-18 años) en sujetos con EC y 6 años (rango: 1-20 años) en las referencias. La mediana de edad del primer diagnóstico registrado de HA- fue de 11 años (rango: 0-22 años) en sujetos con EC y de 15 años (rango: 0-23 años) en las referencias.

Noventa y cinco casos con EC (8%) tenían al menos 1 de los 3 trastornos autoinmunes en comparación con 81 (1,4%) de las referencias. Sin embargo, sólo 8 casos (0,7%) con EC experimentaron más de 1 enfermedad autoinmune en comparación con 6 referencias (0,2%).

Considerando sólo las enfermedades autoinmunes que ocurrieron después del diagnóstico de EC, sólo 2 casos (0,2%) con EC experimentaron más de 1 enfermedad autoinmune en comparación con 2 de las referencias (0,1%). Debido al bajo número de sujetos afectados, los autores no pudieron evaluar formalmente el riesgo de AH+ y de múltiples enfermedades autoinmunes.

Los individuos con EC tenían un mayor riesgo de HA- tardío (HR 4,64 [IC 95%: 2,88-7,46]) y de DM1 (HR 2,50 [IC 95% 0,94-6,66]), aunque este último HR no llegó a tener significación estadística. Estos análisis se basan en 1190 casos con EC, 6055 referencias y 1177 casos con EC, 6060 referencias sin ningún diagnóstico de HA- y DM1 al comienzo del seguimiento (15 días después de la fecha índice), respectivamente.

Los análisis de sensibilidad (datos no mostrados) demostraron que los HRs fueron similares cuando se excluyó el primer año de seguimiento (HRHA- 4,58; IC 95%: 2,74-7,66; HRDM1 3,00; IC 95% 1,09-8,25). El ajuste por la educación materna no modificó el riesgo estimado para HA- (HR 4,80; IC 95% 2,95-7,80) y sólo redujo ligeramente el de DM1 (HR 2,22; IC 95% 0,76-6,45). Los individuos con EC estuvieron también en riesgo de DM1 diagnosticada antes de los 18 años (HR 2,27; IC 95%: 1,00-7,37).

Se realizaron estimaciones de riesgo estratificadas por sexo y por edad en el momento del diagnóstico de EC (fecha índice para las referencias) basado en la mediana de corte de 6 años. El riesgo de HA- fue significativamente mayor en los varones (HR 20,00; IC 95% 5,64-70,87) que en las mujeres (HR 3,21; IC 95% 1,85-5,57) (interacción p <0,01), mientras que HRs para DM1 no difirieron entre los varones y las mujeres con EC.

El riesgo de HA- fue similar entre las personas con EC diagnosticada antes o después. Solamente los sujetos con EC diagnosticada a partir de los 6 años tenían un mayor riesgo de DM1 (HR 5,00; IC 95% 1,01-24,78), pero el pequeño número de pacientes con DM1 no permitió ninguna prueba formal de tales diferencia (interacción P =0,30).

El análisis de casos y controles anidados se basó en 1215 individuos con EC y 6075 controles emparejados por sexo y año de nacimiento (por lo que no se excluyen sujetos con un diagnóstico subsecuente de HA- y DM1, pero se los trató como no afectados de la enfermedad). Los individuos con EC presentaban un mayor riesgo de HA- antes del diagnóstico de EC (OR 6,55; IC 95%: 3.61- 11,89). De 1215 individuos con EC, 25 (2,06%) tuvieron un diagnóstico precoz de HA- en comparación con 20/6075 controles (0,33%). Este riesgo fue aún mayor para la DM1 detectada en el 3,13% de los casos y en el 0,25% de los controles (OR 12,66; IC 95% 6,96-23,01).

 

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